187090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dipeptidek előállítására

187 090

(benzoil - amino) - 2 - oxo - heptil} - L - aianil] - L - prolin - bcnzil - észtert kapunk.

d) ! - {N ~ [7 - Amine - 3 - (benzoil - amino) - 2- oxo - heptil] - L - aianil} - L - prolin - dihidroklorid.

1.3 g (1,6 mmól) 1 - [{N - (benziíoxi - karboni!)

- N - [7 - {(benziíoxi - karbonil) - amino} - 3 - (benzoil --amino) - 2 - oxo - heptil] - L - aianil} - L - prolin - benzil - észtert oldunk 75 ml etanolban, és 5 ml sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyhez 450 mg 10 %-os palládíumosszén katalizátort adunk, és atmoszferikus nyomáson éjszakán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és liofilizáljuk. A liofilizátumot dietil-éterrei eldörzsöljük, így 0,6 g 1 - {N - [7 - amino - 3 - (benzoil - amino) - 2 - oxo - heptil] - L - aianil} - L - prolin - hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 80— 155 °C.

Wd = ~50° (c = 1,1; metanol).

Yékonyrétegkromatográfia : szilikagél; butanol : ecetsav : víz = 4:1:1; Rf = 0,09.

Az elemanalízis eredménye a C22H,2N405 2 HCl • 1,5 H20 összegképletre: számított: C % 49,63; H % 7,00;

N% 10,52; Cl % 13,55;

mért: C % 49,63; H % 6,82;

N % 10,48; Cl% 13,36.

3. példa

1 - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 2 - oxo - heptil]- L - aianil} - L - prolin - monohidroklorid.

a) N-Benzoil-DL-norleucin.

39.3 g (300 mmól) DL-norleucint oldunk 150 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal, és keverés és jeges hűtés közben 150 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot és 38,3 ml (330 mmól) benzoil-kloridot adunk hozzá 30 perc alatt. A fürdőt eltávolítjuk, és 1,5 óra múlva a reakcióelegyet dieíil-éterrel extraháljuk. A vizes részt 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és a kristályokat kiszűrve 68,9 g N-ber.zoil-DL-norleucint kapunk, amelynek olvadáspontja 131-133 °C (125 X).

b) 4-Butil-2-fenil-5(4H)-oxazolon.

40 g (170 mmól) N-benzoil-DL*norleucint oldunk 300 ml tetrahidrofuránban keverés közben jeges fürdőben. A reakcióelegyhez 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 38,52 g (387 mmól) diciklohexilkarbodiimid 195 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a keverést szobahőmérsékleten további 18 óra hosszáig folytatjuk. A diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a tetrahidrofuránt vákuumban eldesztilláljuk. A 31,7 g maradékot szilikagélen hexán : dietil-éter (2 : í) eluáiószerrel tisztítva 31,2 g 4 - butil - 2 - fenil - 5(4H) - oxazolont kapunk.

c) 1 - {N - (Benziíoxi - karbonil) - N - [3 - (benzoil- amino) - 2 - oxo - heptil] - L - aianil} - L - prolin- benzil - észter.

1,41 g (3 mmól) 1 - [N - (benziíoxi - karbonii) - N - (karboxi - metil) - L - aianil] - L - proiin - benzil- észter (az 1. példa c) pontjából) 10 ml teírahidrofuránna! készített oldatát jeges fürdőben lehűtjük.

Keverés közben 0,32 ml (3,7 mmól) oxalil-kloridot adunk hozzá, majd 4 csepp dimetil-formamidot. A reakcióelegyet jeges fürdőben 10 percig és utána szobahőmérsékleten egy óra hosszáig keverjük. Vákuumban bepároljuk, 5 ml tetrahidrofuránban újból oldjuk, és jeges fürdőben lehűtjük. Hozzácsepegtetjük 0,65 g (3 mmól) 4 - butil - 2 - fenil - 5(4H)- oxazolon 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd ezt követően 0,43 ml (3,1 mmól) trietüamint, A reakcióelegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A trietil-amin-hidroklorid kiszűrése után a tetrahidrofurános oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 3 ml piridinben oldjuk, hozzáadunk 15 mg 4-(dimetil-amino)-piridint, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig keverjük. Hozzáadunk 3 ml ecetsavat, és a reakcióelegyet 40 percig 10QX-on melegítjük. Utána bepároíjuk, etil-acetátban oldjuk, és vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, híg sósavoldattal és ismét vízzel mossuk. Bepárlás után a maradékot szilikagélen etii-acetáí : benzol (4 : 6) oldószereieggyel kromatografálva 0,8 g 1 - {N - (benziíoxi - karboni!) - N - [3 - (benzoil - amino) - 2 - oxo - heptil] - L - aianil} - L - prolin - benzil - észtert kapunk.

d) ! - (N - [3 - (benzoil - amino) - 2 - oxo - heptil]- L - aianil} - L - proiin - hidroklorid.

0,96 g (1,5 mmól) 1 - {N - (benziíoxi - karbonii)- N - [3 - (benzoil - amino) - 2 - oxo - heptil] - L - aianil} - L - prolin - benzil - észtert oldunk 75 ml etanoiban. Hozzáadunk 2 ml 1 n sósavoldatot, majd 200 mg 10 %-os paliádiumosszén katalizátort. Az oldatot éjszakán keresztül hidrogéngáz-atmoszférában keverjük. A katalizátort kiszűrjük, az etanoios oldatot bepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk, és liofilizálva 0,62 g 1 - {N - [3 - (benzoil - amino) - 2 - oxo - heptil] - L - aianil} - L - prolin- hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 86- 123 °C.

Mn — _62,9° (c = 1,05; metanol). Vékonyrétegkromatográfia : szilikagél; butanol : ecetsav : víz = 4 : 1 : 1; Rf = 0,57.

Az elemanalizis eredményei a C22H3lN305 • HC1 • H20 összegképletre: számított: C % 53,85; H % 7,40;

N % 8,57; Cl % 7,23;

mért: C % 53,85; H % 7,20;

N % 8,73; Cl % 7,29.

4. példa

1 - {N - [3 - (Benzoil - amino) - 2 - oxo - 4 - (3

- piridil) - buti!] - L - aianil} - L - prolin - dihidroklorid.

a) 2 - (Benzoil - amino) - 3 - (3 - piridil) - akrilsav. 3 g (12 mmól) 2 - fenil - 4 - (3 - piridil - meiüén}

- 5(4H) - oxazolont [lásd Griffith et al., J. Org. Chem. 29, 2659] oldunk 24 ml ecetsav és 150 ml 0,5 n sósavoldat elegyében. A reakcióelegyet éjszakán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Bepároljuk, és vízmentes etanoilal való oldás után újra bepároljuk. A maradékot tetrahidrofuránnal eldörzsöljük, szűrjük, és a kiszűrt szilárd anyagot vízmentes etanoilal újra eldörzsölve 2,8 g 2 - (benzoil

Z

p

10

1.5

20

25

30

35

<0

45

50

55

60

65

6