187090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dipeptidek előállítására
187 090 2- amino) - 3 - (3 - pirídil) - akrilsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 215~216°C (203 °C). b) 2-(Bcnzoil-amino)-3-(piridll)-propionsav. 14 g (46 mmól) 2 - (benzoil - amino) - 3 - (3 - piridil) - 2 - propénsavat oldunk 500 ml vízben, és 5 1,8 g 10%-os palládiumosszén katalizátor hozzáadása után éjszakán keresztül hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után a reakcióelegyet 100 ml-re bepároljuk, és liofilizáljuk. így 13,1 g terméket kapunk. A liofilizátumot vízmentes etanol és 10 dietil-éter elegyével eldörzsöljük, és szűrés után 12 g 2 - (benzoil - amino) - 3 - (3 - piridil) - propionsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 99 - 115 °C. c) l - {N - (benziloxi - karbonil) - N - [3 - (benzoil - amino) - 2 - oxo - 4 - (3 - piridil) - butil] - L - alanil} 15 - L - prolin - benzií - észter. 6,2 g (13,1 mmól) 1 - [N - (benziloxi - karbonil)- N - (karboxi - metil) - L - alanil] - L - prolin - benzil - észtert (az 1. példa c) pontjából) oldunk 20 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot jeges fürdőben 20 keverjük. Oxalil-kloridot adunk hozzá, majd ezt követően négy csepp dimetii-formamidot. A reakcíóelegyet jeges fürdőben 20 percig, majd szobahőmérsékleten további egy óra hosszáig keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a kapott 25 maradékot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk. 4 g (13 mmól) 2 - (benzoil - amino) - 3 - (3 - piridil) - propionsavnt szuszpendálunk 45 ml tetrahidrofuránban, és jeges fürdőben való keverés közben 1,96 ml (14 mmól) trietil-aminl és 2,96 g (14 30 mmól) dicikiohexíl-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Utána szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és jeges fürdőben keverjük. Ehhez 35 az oldathoz hozzáadjuk a fenti 1 - [N - (benziloxi- karbonil) - N - (karboxi - metil) - L - alanil] - L - prolin - benzil - észterből készített savklorid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Utána 1,9 ml (13,6 mmól) trietil-amint adunk hozzá, és a reak- 40 cióelegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Kiszűrjük a trietil-aniin-hidrokloridot. A szűrletet vákuumban bepároljuk, 15 ml piridinben újra oldjuk, hozzáadunk 65 mg 4-(dimetilamino)-piridint, és a reakcióelegyet szobahőmér- 45 sékleten 3 óra hosszáig keverjük. Hozzáadunk 16 ml ecetsavat, és a reakcióelegyet 45 percig 100 °C- on melegítjük. Utána bepároljuk, etil-acetátban oldjuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. Bepárlás után szilikagélen 50 etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk, így 3,3 g l - (N - (benziloxi - karbonil) - N - [3 - (benzil - amino) - 2 - oxo - 4 - (3 - piridil) - butil] - L - alanil) - L - prolin - benzilésztert kapunk. d) 1 - (N - [3 - (Benzoil - amino) - 2 - oxo - 4 - 55 (3 - piridil) - butil] - L - alanil) - L - prolin - dihidroklorid. 2,6 g (3,84 mmól) c) pontban kapott benzilésztert oldunk 75 ml etanolban, és hozzáadunk 8 ml 1 n sósavoldatot és 0,6 g 10 %-os palládiumosszén 60 katalizátort. Az elegyel 16 óra hosszáig hidrogénezzük, utána további 0,5 g katalizátort adunk hozzá, és még 6 óra hosszáig folytatjuk a hidrogénezést. Az elegyet szűrjük, bepároljuk, és egyesítjük 0,8 g c) pontban kapott termék hidrogénezésével nyert 65 hasonló termékkel. A hidrogénezett anyagot utána LH-20-on vízzel kromatografálva homogén terméket kapunk. Az anyag vizes oldatát 3 ml 1 n vizes sósavoldaltal elegyítjük, és az oldatot liofilizáljuk. így ! ,0 g 1 - {N - [3 - (benzoil - amino) - 2 - oxo - 4 - (3 - piridil) - butil] - L - alanil) - L - prolin - dihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 120- 135 °C. [«]" = -55,5° (c = 1,1; metanol). Vekonyrétegkromatográfia adatai : szilikagél; butanol : ecetsav : víz = 4 : 1 : 1; Rf = 0,11. Az elemanalízis eredményei a C24H,sN405 • 2HC1 • 2 H20 összegképletre: számított: mert: C% 51,35; N % 9,98; C% 51,35; N % 9,96; H % 5,75; Cl% 12,63; H % 5,84; Cl % 12,84. 5. példa I - (N - [3 - (Benzoil - amino) - 4 - (4 - hidroxí- fenil) - 2 - oxo - butil] - L - alanil) - L - prolin - monohidroklorid. a) 4-(4-Benziloxi-benzil)-2-fenil-5-(4H)-oxazolon. 11,0 g (40,5 mmól) O-ber.zil-L-tirozint oldunk jeges fürdőben élénk keverés közben 81 ml 0,5 n náirium-hidroxid oldat és 81 ml víz elegyével. Ehhez az elegyhez öt egyenlő adagban hozzáadunk 25 perc alatt összesen 52 ml benzoil-kloridot, 45 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot és végül további 400 ml ■ vizet, A fürdőt eltávolítjuk, és a reagáltatást szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig folytatjuk. Az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A vizes részt szűrjük, 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és a kristályokat kiszűrve 12,9 g N - benzoil - O - benzil - L - tirozint kapunk, amelynek olvadáspontja 166- 168 °C (162 °C). 12,76 g (35 mmól) N - benzoil - O - benzil - L - tirozint oldunk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal jeges fürdőben keverés közben. Cseppenként hozzáadjuk 7,7 g (37,4 mmól) diciklohexil-karbodiimid 18 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A jeges fürdőt 20 perc múlva eltávolítjuk, és a reagáltatást éjszakán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk. A diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A nyersterméket dietil-éter/ hexán elegyböl kristályosítjuk, így 10,26 g 4 - (4 - benziloxi - benzil) - 2 - fenil - 5(4H) - oxazolont kapunk, amelynek olvadáspontja 85 — 87 °C (83 °C). b) 1 - ]N - [4 - (4 - benziloxi - fenil) - 3 - (benzoil- amino) - 2 - oxo - butil] - N - (benziloxi - karbonil) - L - alanil) - L - prolin - benzil - észter. 2,82 g (6 mmól) 1 - [N - (benziloxi - karbonil) - N - (karboxi - metil) - L - alanil] - L - prolin - benzil - észtert (az l.c) példából) oldunk 20 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot jeges fürdőben keverjük. Hozzáadunk 0,63 ml (7,2 mmól) oxalil-kloridot majd négy csepp dimetii-formamidot. A reakcióelegyet jeges fürdőben 20 percig keverjük, utána szobahőmérsékleten további 1 órát. Az oldószereket vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 10 ml tetrahidrofuránban újra oldjuk, és jeges fürdő7
