187090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dipeptidek előállítására
1 187 090 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletü új, szubsztituált dipeptidek, sóik, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az I általános képletben R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy - (CH2)rNH2 általános képletű csoport, amelyben r értéke 1, 2, 3 vagy 4, továbbá hidrogénatom is, ha R hidrogénatomtól eltérő; R2 jelentése fenilcsoport; R3 jelentése alkil-, fenil-alkil-, amino-alkil-, piridil-alkil- vagy (hidroxi-fenil)-alkilcsoport, és az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak; X jelentése -N -- C H-COOR6, (a) vagy (b) álla- II R4 R-s lános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, feni!-(l-4 szénatomos alkil)csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (3-6 szénatomos cíkioalkiI)-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoport; R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport; R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport; R7 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, feniltio-, vagy fenoxicsoport, és a fenilgyürü halogénatommal lehet szubsztituálva, továbbá X jelentése 2-( 1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolinkarbonsavj-csoport, illetve 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilésztere. A 0 050 800 és 0 012 401 számon nyilvánosságra - hozott európai szabadalmi bejelentések karboxialkil-dipeptid-származékokat ismertetnek, amelyek vérnyomáscsökkentő hatásúak. A találmányunk szerinti vegyületek a terminális hidroxilcsoport helyett álló R2-CO-NHR3- csoportjukban az ismert vegyületektől eltérnek. Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, a metil- és etilcsoport a legelőnyösebbek. Az előnyös cikloalkilcsoport ciklopentil- és ciklohexilcsoport. A halogénatom klóratomra, brómatomra és fluoratomra vonatkozik. Az olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, úgy állíthatók elő, hogy egy II általános képletű (karboximetil)-peptid-észtert, amelynek képletében R40 és R6 (az X csoportban) védőcsoportokat jelentenek, például R^ benziloxi-karbonil-csoportot és R6 benzilcsoportot - lia. általános képletű savkloridjává vagy -bromidjává alakítunk, és utána egy III általános képletü oxazolonnal reagáltatjuk. Az R}0 és R6 védőcsoportok például hidrogénezéssel való eltávolítása után olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében Re jelentése hidrogénatom. A II általános képletü (karboxi-metil)-peptidcsztert terc-butil-(bróm-acetát)-tal reagáltatjuk, és utána bevisszük az R<0 védőcsoportot például klórhangyasav-benzil-észterrel reagáltatva. Az I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy V általános képletü ketont - amelynek képletében Hal jelentése klóratom vagy brómatom — valamilyen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében a VI általános képletű peptidészterrel reagáltatjuk, majd eltávolítjuk az R6 észtercsoportot. Az V általános képletü keton-intermedier előállítható úgy, hogy egy VII általános képletű ketont amelynek képletében R4fl jelentése valamilyen védőcsoport, például benziloxi-karbonilcsoport — hidrogén-bromiddal és ecetsavva! reagáltatunk, majd ezt követően valamilyen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében a VIII általános képletű savhalogeniddel. Az I általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy egy IX általános képletű aminoketont, különösen ennek hidroklorid sóját a X általános képletű (halogén-acetil)-aminosav- vagy - iminosav-észterrel — amelynek képletében R6 (az X szubsztituensben) valamilyen könnyen eltávolítható észter-védőcsoportot jelent; és Hal jelentése klóratom vagy brómatom - reagáltatunk. Az I általános képletü vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy XI általános képletű amino-ketonkarbonsavat valamilyen kapcsolószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében a XII általános képletű aminosav- vagy iminosav-észterrel — amely képletben Re (az X szubsztituensben) jelentése valamilyen könnyen eltávolítható védőcsoport kapcsolunk Az R6 védőcsoport eltávolítása olyan I általános képletű termékeket eredményez, amelyek képletében Re jelentése hidrogénatom, A IX általános képletü amino-ketont úgy állítjuk elő, hogy a XIII általános képletű (karboxi-alkil)amint — amely képletben R^ jelentése valamilyen védőcsoport, például benziloxi-karbonilcsoport — sav-kloridjává alakítjuk, és utána egy III általános képletü oxazolonnal a XIV általános képletű vegyületté reagáltatjuk. Az R^ védőcsoport például hidrogénezéssel való eltávolítása a IX általános képletű reagenst eredményezi. Az olyan IX általános képletű amino-ketont, amelynek képletében R jelentése hidrogénatomtól eltérő, úgy is előállíthatjuk, hogy az V általános képletű ketont egy XV általános képletű szubszíituált aminnal reagáítatjuk. A XI általános képletű amino-kelon-karbonsav a IX általános képletü amino-keton és egy XVI általános képletü halogén-ecetsav-észler — amelynek képletében Prot jelentése valamilyen könnyen eltávolítható észtér-védőcsoport, például lerc-5 10 15 2C 25 30 35 40 4b 50 55 60 65 2
