187090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dipeptidek előállítására
1 187 090 2 butil-csoport — reakciójával kapott XVII általános képletű észterből az cszter-védőcsoporl eltávolításával kapható. Alkalmas védőcsoportok a benziloxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-, benzhidril-, tritil-, stb. csoportok és a nitro-csoport a guanidinocsoport esetében. A védőcsoportot hidrogénezéssel, savas kezeléssel vagy más ismert módszerekkel távolítjuk el a reakció elvégzését követően. Az olyan I általános képletű észter-termékek, amelyek képletében R6 jelentése alkil- vagy benzilcsoport, nátrium-lndroxiddal vizes dioxáriban vagy (trimetií-szilil)-bromiddal reagáltatva olyan I általános képletű termékeket eredményeznek, amelyek képletében R6 jelentése hidrogénatom. A benzilészterek hidrogénezhetők is, például hidrogénnel palládiumszén katalizátor jelenlétében reagáltatva. Az olyan I általános képletű észterek — amelyek képletében R6 jelentése í-4 szénatomos alkilcsoport - a karbonsavakból, azaz olyan I általános képletű vegyületekből, amelyek képletében R6 jelentése hidrogénatom, szokásos észlerezési eljárásokkal, például valamilyen R6-Hal képletű alkil-halogeniddel vagy valamilyen Re-OH általános képletű alkohollal reagáltatva állíthatók elő. A IV és VI általános képletű peptid-észterek a XII általános képletű aminosav- vagy iminosavészter -amelynek képletében R6 jelentése például benzilcsoport — hidroklorid sójának a XXII általános képletű N- védett amino-savval - amelynek képletében Prot jelentése valamilyen védőcsoport, például terc-butoxi-karbonil-csoport — való kapcsolásával állíthatók elő. Ezt a reakciót előnyösen valamilyen kapcsolószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre. Az N-védőcsoport például trifluor-ecetsavas kezeléssel történő eltávolítása a IV és VI általános képletű peptid-észtereket eredményezi. A X általános képletű (halogén-acetil)-aminosav- vagy -iminosav-észlerek a XII általános képletü aminosav- vagy iminosav-észter valamilyen XXIII általános képletű halogén-acetil-halogeniddel való reagáltatásával állíthatók elő. Az olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R6 jelentése hidrogénatom, különböző szervetlen és szerves bázisokkal sókat képeznek. A nem toxikus, gyógyszerészeti leg elfogadható sók előnyösek, bár más sók is használhatók a termék elkülönítésénél vagy tisztításánál. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók fémsók, például nátrium-, kálium- vagy lítiumsók, alkáliföldfémsók, például kalcium- vagy magnéziumsók, és aminosavakkal, például argininnel, lizinnel, stb. képzett sók. A sókat úgy kapjuk, hogy a vegyület savformáját az illető iont szolgáltató bázis egy ekvivalensnyi mennyiségével reagáltatjuk olyan közegben, amelyből a só kiválik, vagy vizes közegben, és utána liofilizáljuk. Hasonlóképpen az I általános képletű vegyületek, különösen amelyekben R6 jelentése valamilyen észter-csoport, különböző szervetlen és szerves savakkal képeznek sókat. A nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sók ismét előnyösek, bár más sók is használhatók a termék elkülönítésére és tisztítására. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók a sósavval, metánszulfonsavval, kénsavval, maleinsavval, stb. képzett sók. A sókat a terméknek a sav egy ekvivalensnyi mennyiségével olyan közegben reagáltatva nyerjük, amelyből a só kiválik. Amint az előbbiekben látható volt, az I általános képletű termékek molekulájának az (aq) általános képlettel ábrázolt peptid része L-konfigurációjú. A molekula keto-részében is van egy aszimmetriacentrum, ha R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, így az I általános képletű vegyületek diasztereoizomer formákban vagy ilyenek keverékében létezhetnek. Az előbbiekben leírt eljárásokban kiindulási anyagokként használhatók racemátok, enantiomerek vagy diasztereoizomerek. Ha diasztereoizomer termékeket állítunk elő, ezek szokásos kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítási módszerekkel választhatók szét. Az olyan I általános képletű termékeknél, amelyekben az iminosav-gyűrű rnonoszubsztítuált, cisz- és numr-izoméria jelensége mutatkozik. A végtermék konfigurációja a XII általános képletű kiindulási anyagban lévő R7, R8 és Re szubsztitueus konfigurációjától függ. Az I általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik hipotenzív szerek. Gátolják az angiotenzin I dekapeptid angiotenzin Il-vé való átalakulását, és ennélfogva angiotenzin okozta hipertenzió csökkentésére vagy megszüntetésére használhatók. A renin enzim angiotenzinogénre - egy vérben lévő pszeudoglobulinre — való hatására angiotenzin 1 keletkezik. Az angiotenzin I az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) hatására angiotenzin 11-vé alakul. Az utóbbi hatásos presszor anyag, amelyet különböző emlős fajokban, például emberekben hipertenzió bizonyos formáit okozó ágensének tekintenek. A találmány szerinti vegyületek az ; ngiotenzin konvertáló enzim gátlásával beavatkoznak az angiotenzinogén -* (renin) -* angiotenzin I -» angiotenzin II átalakulási sorozatba, és csökkentik vagy megszüntetik az angiotenzin II presszor anyag képződését. így a találmány szerinti valamely vegyületet (vagy valamilyen kombinációját) tartalmazó készítmény beadásával az angiotenzin kiváltotta hipertenzió ettől szenvedő emlős fajokban (például emberekben) enyhíthető. A vérnyomás csökkentésére körülbelül 0,1-100 mg/ testsúiykiiogramm, előnyösen körülbelül 1-50 ng/testsúlykilogramm egyszeri dózis vagy előnyösen megosztva napi 2-4 dózisban megfelelő. Az anyagot előnyösen szájon át adjuk be, de parenteralis beadási módokon, például bőr alá, izomba, intravénásán vagy intraperitonealisan is alkalmazható. A találmány szerinti vegyületek hipertenzió kezelésére valamilyen diuretikummal kombinálva is formázhatok. Valamely találmány szerinti vegyületet és egy diuretikumot tartalmazó kombinált termék olyan hatásos dózisban adható, amely körülbelül 30-600 mg, előnyösen körülbelül 30 -330 mg találmány szerinti vegyületet és körülbelül 15- 300 mg, előnyösen körülbelül 15 — 200mgdiu-5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
