187041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi- delta20-szteroidok előállítására
1 187.041 2 (1946) és a 2.929.820. sz. Amerikai Egyesült Ailamok-beli szabadalmi leírás], A szulfenilezési reakciót apoláros aprotikus oldószerben, például toluolban, kloroformban, éterben vagy metüénkloridban, legalább a kiindulási anyaggal ekvimoláris mennyiségű tercier amin-bázis, például trietilamin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. A bázis fölöslege oldószerként is alkalmazható. A reakciót általában körülbelül -80 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül -70 °C-on hajtjuk végre. A reakciót célszerűen vízmentes közömbös gáz-atmoszférában, így nitrogén-, argonvagy széndioxid-atmoszférában végezzük. Azekvimojáris mennyiséghez viszonyítva kis fölöslegben vett R17-S-M általános képletű szulfenilező reagenst cseppenként adagoljuk a reakcíóelegybe. Az R17- S-M általános képletű szulfenilező reagenst az ekvimaláásnál lényegesen nagyobb mennyiségben is felhasználhatjuk, ebben az esetben azonban a nieílékreakdók fellépésével kell számolnunk. A szulfenilező reagens beadagolása után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet körülbelül -30 °C és + 25 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen körülbelül -20 °C-ra hagyjuk melegedni. Ezután a szulfenilező reagens fölöslegét megfelelő bontó reagenssel, például vízzel, ciklohexénnd vagy alkoholokkal, így metanollal vagy etanollal elbontjuk, és a reakcióelegyet híg vizes savoldattaí, példáid 1 n vizes sósav-, kénsav-, foszforsav. vagy ecetsav-oldattal mossuk. A vizes savóidat koncentrációja nem döntő jelentőségű tényező. A sav fölöslegét közismert semícgesítőszerekkel, például nátrium-hidrogén-karbonáttal megkötjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott terméket ismert módon kristályosítjuk. A (VI) általános képletű vegyületeket további tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a következő reakciólépésben . Feltételezésünk szerint a (IV) általános képletű propargilalkohol-vegyületek és az R17-S-M általános képletű szulfenilező reagensek reakciója (V) általános képletű közbenső termékek képződésén keresztül zajlik le. Az (V) általános képletű vegyületek a reakcióelegyből nem különíthetők el, mert spontán átrendeződés révén azonnal (VI) általános képletű allénszulfoxid-vegyületekké alakulnak. Az eljárás következő lépésében a (VI) általános képletű vegyületeket ívlichael-addícióval (VII) általános képletű szulfoxíd-származékokká alakítjuk. Reagensként alkoxidokat használhatunk fel. Oldószerként előnyösen az alkoxidnak megfelelő alkoholt használjuk fel. Különösen előnyös alkoxid-reagenseknek bizonyultak a metoxidok és az etoxidok, e vegyületek közül a metoxidok kiemelkedően előnyösek. A Michael-addíciót előnyösen közömbös gáz-atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában hajtjuk végre. A reakció menetét vékonyrétegkromatogiáfiás vizsgálatokkal követhetjük. A reakció lezajlása után az elegyet ismert módon semlegesítjük. A (VII) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. A Michael-addíáó során a (VII) általános képletű vegyületek (VIII) általános képletű szulfenát-észterekkel alkotott egyensúlyi elegy formájában képződnek az egyensúlyi elegy azonban főtömegében (VII) általános képletű szulfoxid-származékokbiM áll. Ezután a találmány szerinti eljárással a (IX) általános képletfl enol-vegyületeket alakítjuk ki, E vegyületek előállítása során a (VII) általános képletű vegyületeket tiofil reagensekkel kezeljük. Egyes tíofil reagensek, például hidroxidok vagy alkoxidok alkalmazásakor mellékxeakciók fellépésével kell számolnunk, mjg más tiofil reagensek, például diétái-amin vagy trimetil-foszfit felhasználásakor a (IX) általános képletű enol-vegyületek mellékreakcíómentesen képződnek, vagy a lezajló mellékreakciók értéke csekély, Tioúl reagensként előnyösen trimetil-foszfitot alkalmazunk. A trimetil-foszfit tiofil jellegét a Ölem. Rés. 7, 147 (1974) szakcikk ismerteti. A reakció a (VII) általános képletű vegyületekkel egyensúlyban levő (VIII) általános képletű vegyületek képződésén keresztül megy végbe, tiofil reagensek jelenlétében az egyensúly a (Vili) általános képletű vegyületek javára tolódik el. A (Vili) általános képletű közbenső termékek a reakdóelegyből nem különíthetők el, mert képződésük után gyakorlatilag azonnal (IX) általános képletű vegyüietekké alakulnak, A (IX) általános képletű vegyületek előállításához tiofil reagensként a (VII) általános képletű vegyületek előállításakor felhasznált alkoxidokat is alkalmazhatjuk. Ebben az esetben úgy járunk el, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket nem különítjük el képződési reakcióelegyeikbol, hanem a reakcióelegyet melegítjük és/vagy a reakciót hosszabb időn át folytatjuk. Ez az eljárásmód azonban a fent ismertetettnél kevésbé előnyös, mert számos nieliékreakcjó fellépéséhez vezet, amelyek csökkentik a (IX) általános képletű vegyület hozamát. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (VII) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyhez tiofil reagenst (célszerűen trimetüfoszfitot) adunk, és az elegyet a reakció teljessé válásáig visszafolyatás közben forraljuk. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követhetjük. A reakció rendszerint 1 -2 órát vesz igénybe, A reakció lezajlása után az clegyhez kismennyiségű lúgoldatot, például vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk az esetleg jelenlévő savak teljes mértékű megkötése érdekében, sav jelenlétében ugyanis a (IX) általános képletű vegyületek hidrolízist szenvednek. A (IX) általános képletű enol-vegyületek savmentes közegben stabilak, és könnyen elkülöníthetők. Az (A) és (B) reakcióvázlaton bemutatott eljárásban közbenső termékként képződő (VI) általános k képletű allénszulfoxid-származékok két diasztereomer vegyidet formájában képződnek. A diasztereomerek elkülönítésére nincs szükség, ugyanis mindkét izomer lényegében azonos mértékben reagáí, és egyaránt (VII) általános képletű szulfoxid-vegyületeket képez. A (VII) általános képletű szulfoxíd-vegyületek ugyancsak két diasztereomer formájában képződnek, e vegyületek a további reakcióban azonban egységes terméket szolgáltatnak, mert a tiofil vegyületek hatására a kénatom (azaz az aszimmetriacentrum)lehasad. Az áttekinthetőség érdekében a (VI) és (VII) általános képletű vegyületeket egyetlen képlettel jelöljük, ez a jelölésmód azonban mindkét diasztereomert magában foglalja. A Liebigs Ann. Chem. 757ß3 (1972)szakcikkben L. Horner és V. Binder egyszerű alifás és monociklusos propargilalkoholok és szulfetűlklorid addíciós reakcióját, és a Képződött allénszulfoxidok o-hidioxi-ketonokká történő átalakítását ismertették. A (A) és (B) reakcióvázlaton bemutatott eljárás során hasonló S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
