187041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi- delta20-szteroidok előállítására
1 187.041 2 módon alakítjuk át a 17-oxo-szterojdokat biológiailag aktív 17a-Iűdroxi-progeszteron-vegyületekké és kortikoszteroidokká. Az eljárás egyes lépései hasonlóak ugyan az ismert szintézismód műveleti lépéseihez, szakember számára azonban nem volt előre látható, hogy ez az eljárás szteroidok átalakítására is alkalmas, és a reakció jó hozamma., hogy szelektivitással megy végbe. Az (A) és (B) reakcióvázlaton bemutatott eljárás során felhasznált kiindulási anyagok két szempontból térnek el a Horner és Binder által kiindulási anyagként felhasznált egyszerű alifás és helyettesítetlen monociklusos propargÜalkohol-származékoktól. A (IV) általános képletű vegyületek tetraciklusos származékok, és az egyes gyűrűkön különféle további szubsztituenseket hordoznak. Szakember számára jól ismert, hogy a szteroid-vegyületek egyes helyzeteiben sztérikus gátlás miatt a reakció egyáltalán nem, vagy csak igen erélyes körülmények között hajtható végre. Különösen érvényes ez a megállapítás a sztéroid-váz 11-es és 17-es helyzetű szénatomjaihoz kapcsolódó szubsztituensekre, ebben az esetben ugyanis a 18-as és 19-es helyzetű metil-csoportok igen erős sztérikus gátlást fejtenek ki. Ismert például, hogy a transz-dihidro-androszteron a 3-as helyzetben szobahőmérsékleten is jó hozammal acilezhető, míg e vegyiilct 17-es helyzetű szekunder hidroxil-csoportjának acilezésére 20 órán át 11 °C-on végzett reakcióra van szükség [lásd Helv. 1280 (1937)]. Az etiszteron és a )-etiszteron 17j3-helyzetű liidroxilcsoportja a transz-dihidro-androszteron megfelelő hidroxilcsoportjánál lényegesen nagyobb mértékben gátolt, az előbbi vegyületek ugyanis tercier alkohol-csoportot tartalmaznak. Rendkívül meglepő tehát az a felismerésünk, hogy az etiszteron és a ^("Etiszteron 17a-helyzetű, szférikusán igen erősen gátolt hidroxil-csoportja még a nagy térigényű fenilszidfenil-kloriddal is könnyen reakcióba lép. Ismert, hogy számos egyéb, szférikusán nem gátolt alifás vegyületekkel egyszerűen végrehajtható reakció a szteroidok sztérikusan gátolt 17-es helyzetében egyáltalán nem megy végbe, így például a 17-oxo-szteroidok sztérikusan gátlás miatt sem a (CôHs^P^CHCOOCîHs képletű Wittig-reagenssel, sem a (C2H50)2P0CH2C00C2H5 képletű Homer-reagenssel nem reagálnak [lásd Tetrahedron Letters 959 (1963) és J. Org. Chem. 30,505 (1964)]. Rendkívül meglepő tehát az a tény, hogy a Horner és Binder által egyszerű, szubsztituálatlan alifás és monociklusos propargüalkohdok átalakítására ismertetett reakciók szteroidokon is végrehajthatók. Az etiszteron- és a9(* 1 )-etiszteron-molekulához kapcsolódó további szubsztituensekre tekintettel rendkívül meglepő az a tény is, hogy a reakció igen szelektíven zajlik le. A Horner és Binder által kiindulási anyagként felhasznált propargilalkoholok a hármas kötései) kívül egyéb reakcióképes csoportot nem tartalmaztak. Figyelembe véve azt a tényt, hogy a fenilszulfenilklorid olefinekkel reakcióba lép [lásd J.C.S. Chem. Comm. 21 (1974)], egyáltalán nem volt előre látható, hogy a reakció során az etiszteron 4-es helyzetű kettős kötése, illetve a a9(* 1 Etiszteron 4-es és 9(1 l}es helyzetű kettős kötése nem szenved változást. Homer és Binder szimmetrikus propargilalkohol-vegyületek reakcióit ismertette, ezzel szemben a (IV) általános képletű propargilalkohol-származékok aszimmetrikus vegyületek. Ennek figyelembevételével szakember számára nem vdt előre látható, hogy a reakció során a 170-helyzetű hidroxil-csoport konfigurációja megváltozik, és a kortikoszteroid-szerkezetre jellemző 17a-helyzetű hidroxil-csoport alakul ki. Rendkívül meglepő az a tény is, hogy a (IV) általános képletű vegyilletékből igen nagy hozammal állíthatókelő a megfelelő 17a-hidroxi-származékok. A találmány szerinti eljárás tehát új módszert biztosít kortikoszteroidok előállítására. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban az „androszténdion” megjelölésen androszt-4-én-3,20-diont értünk. Az NMR-spektrumokat Varian A-60 spektofotométeren, tetra metilszilán belső standard felhasználásával regisztráltuk. A sávok adatait a S-skála szerint adtuk meg. Az olvadáspont-értékeket Thomas Hoover típusú berendezésen mértük. Az ultraibolya spektrumokat Beckman DV Model 2400 spektrofotométeren regisztráltuk, míg az optikai forgatóképesség-értékeket Perkin-Elmer típusú polariméteren határoztuk meg. 1. példa l7a-Etinil-tesztoszteron (etiszteron) előállítása 1. lépés: Androszténdion3-etil-enoléter előállítása 229,12 g androszténdion, 157 64 ml ortohangyasav-üetilészter és 280 ml abszolút etanol elegyéhez 5 perces keverés után 0,40 g piridin-hidrokloridot adunk, és a ieakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 4 órán át 40 °C-on keverjük. A vékonyrétegkromatográfiás elemzések szerint ekkor a reakció végetér. Az elegyhez 1,5 ml trietilamint adunk, majd 0-5 °C-ra hűtjük. A kristályosán kivált szilárd anyagot leszűrjük, kevés trietilamint tartalmazó 0 °C-os etanollai mossuk, és vákuumban szárítjuk. 214,70 g androszténdion-3-etil-enolétert kapunk. 2. lépés: 17«-Etinil-tesztoszteron-3-etil-enalé ter előállítása Az 1. lépés szerint előállított terméket 1300 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot 35 perc alatt 144 g lítium-acetílid etiléndiaminnal készített, nitrogénatmoszférában tartott oldatához adjuk. Are akcióhegyet 4,5 órán át nitrogénatmoszférában kévéi] ük, a vékonyrétegkromatográfiás elemzések szerint [futtatószer: 80:20 térfogatarányú Skellysolve B (izomer hexán-elegy) : etilacetát elegy] ekkor a reakció végetér. A reakcióelegyhez 15 perc alatt 684 ml ionmentes vizet adunk, majd 5 liter űrtartalmú választótölcsérbe töltjük. A vizes fázist elválasztjuk, és 300 ml etilacetáttal extraháljuk. A tetrahidrofürános fázist egyesítjük az etilacetátos extraktummal, és a kapott oldatot 2x684 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldattal, 342 ml telített, vizes arnmóniumkiorid-oldattal, 684 ml ionmentes vízzel, végül 684 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnézi um szu flát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban vízfürdőről szárazra pároljuk. 3. lépés: Etiszteron előállítása A 2. lépés szerint kapott nyers, szilárd anyaghoz 900 ml metanolt adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában 35-40 °C-on keverjük. A reakció-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
