187041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi- delta20-szteroidok előállítására
1 187.041 2 A találmány tárgya eljárás (IX) általános képletű Ha-hidroxi-A -szteroidok előállítására, a képletben R, J jelentése hidrogénatom, vagy hidroxilcsoport, Z jelentése -O-R20 általános képletű csoport, melyben R20 metil-csoport, ha Rn hidrogénatom, és fenilcsoportot jelent, ha Ru hidroxilcsoport, és a szaggatott vonalak adott esetben jelenlévő kettős kötést jelölnek. A kortikoszteroidok alapvázát és a szénatomok számozását az (I) képletben mutatjuk be. A kortikosztereoid-váz A-D gyűrűihez, amelyek jó megközelítéssel egy síkban helyezkednek el, szubsztituensek kapcsolódhatnak. A kortikoszteroid-gyűrűrendszerhez a gyűrűk síkja fölött (azaz (3-helyzetben) kapcsolódó szubsztituensek kapcsolódását ékalakú vastagított vonallal, míg a gyűrűrendszerhez a gyűrűk síkja alatt (azaz a-helyzetben) kapcsolódó szubsztituensek kapcsolódását pontozott vonallal jelöljük. A kortikoszteroidok egyik ismert és kiemelkedően előnyös képviselője a (II) képletű hidrokortizon (más néven körözöl). Amint ismert, a kortikoszteroidok igen előnyös gyógyászad hatással rendelkeznek. E vegyületek a gyógyászatban elsősorban gyulladásgátlókként, továbbá endokrin rendellenességek, meüékvesekéreg-elégtelenségek, reumás állapotok, bőrbetegségek, allergiás állapotok, szembetegségek, légzőszervi rendellenességek, vérzőszervi rendellenességgel, túlsarjadzással járó megbetegedések és ödémás állapotok kezelésére használhatók fel. A kortikoszteroidok orálisan, parenterálisan vagy helyileg adagolandó készítmények formájában kerülnek forgalomba. A különféle hatóanyagok szükséges napi dózisa szakember számára jól ismert. Ismert, hogy a szitoszterol (a szójaolaj egyik komponense) fermentációs úton androszt4-én-3,20-dionná (androszténdionná) alakítható [Chemical and Engineering News 53, 27 (1975)]. Az androszténdion I7of-etinil-tesztoszteronná (etiszteronná) alakítását a der. 723 , 595 (1939) közlemény ismerteti. Az etiszteron szerkezetét többek között a The Merck Index (8. kiadás, Merck and Co., Rahway, N.J., Amerikai Egyesült Államok) című szakkönyv 428. oldala, és a Steroids [szerk.: Fieser és Fieser, kiadó: Reinhold Publishing Co., New York, (1959) című szakkönyv 557, oldala közli, A a9(* ')-eöszteron előállítását és szerkezetét a 3.411.599. sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerted. A (IX) általános képletű vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegy ületet - ahol Rn, Z, a szaggatott vonalak jelentése a fenti és R17 jelentése 1-5 szénatomos alkil - csoport, 1-5 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal illetőleg halogénatommal szubszütuált fenilcsoport, ha Rjo metilcsoport, és fenilcsoportot jelent Rl7, ha Rj Q is fenilcsoport - egy tiofü reagenssel, előnyösen valamely Iiidroxiddal, alkoxiddal vagy dietil-aminnal vagy trimetil-foszfittal kezelünk. A (IX) általános képletű vegyületeket kiindulási anyagokként használhatjuk fel az értékes gyógyászati hatással rendelkező (X) általános képletű kortikoszteroidok előállításában. Ez utóbbi képletben Ru és a szaggatott vonal jelentése a fend, A jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy valamely -OR21 általános képletű csoport, amelyben R2, hidrogénatomot, 2-6 szénatoinos alkilkarbonü-csoportot vagy 7-12 szénatomos, adott esetben az aromás gyűrűn szubsztituenseket, így 1-4 szénatomos alkil-csoportot vagy halogénatomot hordozó aralkil-karboníl-csoportot jelent. A (IX) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket - ahd RU|R17 és Z, valamint a szaggatott vonalak jelentése a fenti - egy tiofil reagenssel kezeljük. A kiindulási anyagként felhasznált (VII) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk •■lő ; valamely (IV) általános képletű szteroidot - ahal Rj j és a szaggatott vonalak jelentése a fend - egy R1?-S-M általános képletű szubszütuált szulfenilezőszerrel - ahol M klóratomot, brómatomot, fenilszulfonil-, ftálimido- vagy imidazalil-csoportot jelent és R17 jelentése fenil-csoport, 1-5 szénatomos alkil. csoport, 1-5 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubszütuált fenil-csoport, reagáltatunk, és a kapott (VI) általános képletű allínszulfoxid-vegy öleteket - ahal R17 és a szaggatott vonalak jelentése a fend - valamely Z csoportot tartilmazó alkoxiddal — ahol Z jelentése a fend - reagáltatunk a Michael-addíció körülményei között. A fend eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk ki a megfelelő (III) á-talános képletű androszténdion-típusú vegyületekbői - ahol R,, és a szaggatott vonalak jelentése a fenti. A felsorolt reakciókat összefoglalóan az (A) és (B) re akcióvázlaton szemlél tétjük. A következőkben az (A) és (B) reakcióvázlat vn bemutatott egyes eljárási lépéseket részletesen ismertetjük. A szintézis első lépésében kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű androszténdion-típusú vegyületeícben Rtl hidrogénatomot, vagy hidroxiesoportot jelenthet. A (III) általános képletű 17- -oxo-szteroidokat önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk át a megfelelő (IV) általános képletű propargilalkohol-típusú vegyületekké, például úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületek A gyűrűjéhez kapcsolódó oxigénatomot ketálképzéssel, enoléter-képzéssel vagy enaminképzéssel védjük, majd a védett vegyületet valamely acetilidsóval, például lítíum-acetiiíddel reagáltatjuk. A reakció lezajlása után az A gyűrűhöz kapcsolódó védőcsoportot hidrolitikusan lehasíthatjuk. Az enoléterképzéshez felhasználható reagenseket és az így kialakított védőcsoportokat többek között a Bér. 723, 595 (1939) szakcikk ismerted. Eljárhatunk úgy is, hogy a (III) általános képletű 17-oxo-szteroidokat szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz kálium-terc-butoxidot és acetilént adunk. Ez', a reakciót a Chem. Abstr. 55, 27440 (1961) referátum ismerteti. A szintézis következő lépésében a (IV) általános képletű propargilalkohol-típusú vegyületeket Rl7- -S-M általános képletű szulfenilező reagensekkel reagálójuk. E vegy öletekben M előnyösen klóratomot vagy brómatomot, célszerűen klóratomot jelenthet. Az R] 7-S-M általános képletű szulfenilező reagenseket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. például úgy, hogy a megfelelő dől szerves oldószernél, így széntetrakloriddal készített oldatához szulfurilkloridot adunk [lásd Chem. Rév, 39, 269 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
