187003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5'S-(2R.butil)-peptid-anyarozs alkaloidok előállítására
8 187003 9-karbonát oldattal és 600 ml éterrel kirázzuk. Végül a vizes fázist 600 ml éterrel háromszor kirázzuk. Az egye - sített éteres fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és nagyvákuumban súlyállandóságig szárítjuk. 24,27 g (2S, 3R)-L-ollo-izoleucin-metilészter marad vissza, mint tiszta, gyengén sárga olaj. A vizes fázisból háromszori diklór-metános extrák - cióval még 2,68 g (2S, 3R)-L-allo-izoleucin-metilészter/: nyerhetünk ki. [a]f,°= +45 0 (c=3diklór-metánban); NMR 100MHz (CDC1,) 00,81—1,01 ppm (CH. 4 csúcs, CH3-C-3, CHa-CHg-C-3), 3,46 (1H. d, J=4 Hz, C-2-H), 3,71 (3H, S, COOCH,). Kondenzáció CBO-L prolinnal 40,35 g (161,5 millimól) 2S-benziloxikarbonil-L-prolint 600 ml tetrahidrofuránban oldunk és ehhez az oldathoz állandó keverés közben 26,15 g (161,5 millimól) szilárd N,N-karbonildiimidazolt adunk hozzá. 5 perc múlva a szén-dioxid fejlődése befejeződik és a reakcióelegy ha lyány sárgára színeződik; ezután még egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. 22,95 g (158,3 millimól) (2S, 3R)-L-allo-izoleucin-metilésztert 155 ml tetrahidrofuránban oldunk és ezt az oldatot az előbbi reakcióelegybe becsepegtetjük. A becsepegtetés után még 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután választótölcsérben 1 liter éterrel kirázzuk, majd kétszer 1 liter vízzel mossuk és még 1 liter éterrel újból extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentesnátrium-szulfáttal szárítjuk, leszívatjuk, bepároljuk majd nagyvákuumban 30 °C-on megszárítjuk. A nyerstermék súlya: 54,4 g. Tiszta,halványan sárgás olaj. A CBO-védőcsoport lehasitása 12,0 g 10%-os Pd/C katalizátort 5Ô0 ml metanolban szuszpendálunk, majd előhidrogénezünk. Az előhidrogénezés után az elegyhez hozzáadjuk az előbb kapott termék 64 g-jának (170 millimól) 800 ml metanollal készített oldatát. Ezután szobahőmérsékleten, 757Hgmm nyomáson, 2,5 óra hosszat hidrogénezünk. A hidrogénezés közben a reakcióelegv 2,9 liter hidrogéngázt nyel el. Ezután a reakcióelegvet Hyflo-n leszűrjük, 1 liter diklór-metán/metanol (1 : 1) eleggyel mossuk és szárítjuk. A nyerstermék súlya: 55 g. Sárga, viszkózus olaj. Gyűrűzárás d i ketop ipe ni zi nná Végül az előbb kapott nyersterméket nagyvákuumban 120 °C-on 2,5 óra hosszat hevítjük. A keletkezett olajos-kristályos elegvet előbb éterrel elkeverjük, majd hexánt adunk hozzá és szűréssel egy kristályos (8,66 g) és egy olajos (27,4 g) komponenest nyerünk. Az olajos komponenst gyűrűzárás céljából újból hevítjük. így további 17,47 g színtelen kristálvkását kapunk (összesen: 21,29 g). Éter hexán elegvből való átkristályosítás után 17,87 g színtelen, tűs kristályokat nyerünk (olvadáspontja: 132—135 °C, [a]n0;=—156 °c=I, diklór-inetánban). NMR 360 MHz (COCl3) 00,80 ppm (3H. d, ,T= 6,5 Hz, CH3-C-9), 0,98 (3H. t, J= 7 Hz,CH3-CHrC-9), 1,42 (2H. m), 1,92 (1H. m), 2,45 (2H. m), 2,38 (2H. m), 3,52— 3,59 (2H. m), 4,08 (2H. m). b) (2R, 5S, IIS, 12S, 13R)-5-(2-Butil)-oktahidro-12-hidroxi-2-izopropil-3,6-dioxo-8H-oxazolo [3,2-a Jpirrolo[2,l-c]pirazin-2-karbonsav-etilészter 21 g (100 millimól) (3S, 8aS, 9R)-3-(2-butil)-hexahidro-pirrolo[l,2-aj piperazin-l,4-diont 200 ml absz. dioxánnal, 57,3 ml (334 millimól) N-etil-diizopropil-aminnal és 53,32 g (178,6 millimól) S-( + )-2-benziloxi-2-kloroformil-3-metil-vaj sav-etilészterrel nitrogén védőgáz alatt elkeverünk, majd a reakcióelegyet visszafolyó hűtőt feltéve 3 órán át forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 11 éter és hideg In sósavközöttkétszermegosztjuk, majd az éteres fázist telített kálium-hidrogénkarbonát oldattal kétszer mossuk, a vizes fázist pedig 1 liter éterrel újból extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat végül vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyerstermék súlya: 61.2 g. Sárga olaj. Ezt a terméket 10 g 10%-os Pd/C katalizátor 2,6 liter absz. etanolban készített és előhidrogénezett szuszpenziójához adjuk, majd 18 óra hoszszat légköri nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort Hyflo-n kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és nagyvákuumban történő szárítás után visszamarad egy sárga, zavaros olaj (49,6 g), amit éter/petroléter elegyből átkristályosítva 29,76 g kristályos terméket nyerünk. Olvadáspontja: 95—96 °C,; [«]d°=+9 ° (c=l, etanolban). c) (2R, 5S, US, 12S, 13R)-5-(2-Butil)-oktahidro-12- hidroxi-2-izopropil-3,6-dioxo-8H-oxazolo [3,2-a ]pirro!o[2,l-c]pirazin-2-karbonsav A b) eljárással kapott termék 28,64 g-ját 20 ml metanolban szuszpendáljuk. Ehhez hozzáadunk 172 ml 1 n NaOH oldatot és a színtelen oldatot 19 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet végül kétszer 500 ml éterrel mossuk és az egyesített szerves fázisokat vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat 0 °C-on 103.2 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk, mire a sav olajként kiválik. Ultrahangos fürdőben való keveréssel az anyag kikristályosodik, amit nagyvákuumban 50 °C-on 24 óra hosszat szárítunk. 24,24 g színtelen, tűs kristályokat kapunk. Olvadáspontja: 114—115 °C; egy másik kristályos formájának olvadáspontja: 172—173 °C; [a]|,0 = —11,7 ° (c=l,5, piridinben). d) (2R, 5S, IIS, 12S, 13R)-5-(2-Butil)-oktahidro:12-hidroxi-2-izoproil-3,6-dioxo-8H-oxazolo[3,2-a] pirrolo [2,l-c]pirazin-2-karbonsav-hidrazid 9,04 ml dimetilformamid és 132 ml diklór-metán elegyéhez —10 °C-on hozzáadjuk 8,37 ml oxalilklorid és 33 ml diklór-metán clegyét. Ekkor fehér szuszpenzió képződik, amit még negyedóra hosszat -—110°C-on keverünk. A c) eljárással kapott sav 23,36 g-ját (65,8 millimól) az előbbi szuszpenzióhoz adjuk, mire a hőmérséklet —6 °C-ra emelkedik. A világossárga, tiszta oldatot —10 °C-on még fél óra hosszat keverjük. Ezután 42,9 g nátrium-azid 2Ó4 ml vízzel készült oldatát a reakció-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
