187003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5'S-(2R.butil)-peptid-anyarozs alkaloidok előállítására
10 ist on: U elogybe V porc alatt betűilyatjuk, mire a hőmérséklet + 5 =C-rn emelkedik és a roakcióolegy megvörüsödik. Majd a reakciéielegyet 10 °C-utl még negyedéin hoszszat keverjük, választ ótölesérben !)00 ml diklór-metániml hígítjuk és 120 ml jéghideg, telített kálium-hidrogénkurliunát <ddattal kirázzuk, ezután a vizes fázist 800 ml dikidr-metánnnl kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisukat vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk, leszűrj ük, lie] tároljuk és nagy vákuumban megszárítjuk. A maradékot éter diklór-metán elegybőlátkristályosítjuk. fgy Ifi,62 g színtelen kristályokat nyerünk. Olvadáspontja -175 °C (bomlik). e) (2R,5S, 11S, 12S,13R)-5-(2-ßutil)-oktahidro-12-hidroxi-2-izopropil-3,fi-dioxo-SH-oxazolo[3,2-a]pirrolo [2,l-c]pimzin-2-karbaminsav-benzilészter 10,54 g (43,fi millimól) d) eljárással kapott savhidrazid 110 ml-es oldatához hozzáadunk 13,52 ml (130,S millimól) absz. benzilalkoholt és 35 percen át forraljuk visszafolyó hűtőt alkalmazva. A keletkezett sárgás, tiszta oldat könnyen párolgó részét ledesztilláljuk és a fölösleges benzilalkoholt 120 °C-on nagyvákuumban lehajtjuk. A kristályos, sárga maradékot éterben elkeverve tisztítjuk, majd diklór-metán/éter elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspontja: 197—199 °C; [0:]^= +40 0 (c=0,6, metanolban). f) (2R, 5S, US, 12S, 13R)-2-Amino-5-(2-Butil)-tetrahidro-12-hidroxi-2-izopropil-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-3,6-(2H, 5H)-dion-monohidroklorid Az e) eljárással kapott karbaminsav-származék 16 gját (34,8 millimól), 8 g 10%-os Pd/C katalizátort, 1,12 liter metanolt és 112 millimól sósavat összekeverünk és az elegyet 19 °C-on, légköri nyomáson hidrogénezzük. A szűrletet 30 °C-on bepároljuk, amíg el nem kezd kikristályosodni, majd 500 ml étert adunk hozzá és keverjük. Leszívatás után a kristályokat éterrel mossuk és nagyvákuumban súlyállandóságig szárítjuk. Olvadáspontja >145 °C (bomlik); [ajj/^+oS 0 (c=0,15, dimetilfo miamidban). A fenti példában megadott eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő az (5’a, 10a)-9,10-dihidro-12’-hidroxi-2’* -metil-5’- [ ( R)-i$»metil- propil Jeigota man-3 ’,6’, 18-triont és az (5’a,10a)-9,10-dihidro-12’-hidroxi-2’-etil-5’-[(R)-l-metil-propil]ergotaman-3’,6’, 18-triont. A példában előállított cím szerinti bázis 1 mmólnyi mennyiségét acetonban oldjuk, majd 1 mmól metánszulfonsavat adunk hozzá. Etil-acetát hozzáadására a cím szerinti vegyidet metánszulfonátját kristályos alakban kapjuk. Olvadáspontja 227—228 °C; [a]ij° = —38 ° (c = 0,6 piridinben). A metánszulfonátot íígy is előállíthatjuk, hogy a példában kapott reakcióelegyhez közvetlenül egyenértéknyi mennyiségű metánszulfonsavat adunk, majd etil-acetát hozzáadása után a kristályosán kivált metánszulfonátot kiszűrjük és szárítjuk. Sziib'id'ihiu 1. Kljárásaz (I) általános képletű 5’S-(2B-butih-peprid-anyurozs-alkaloidok -a képletben R, metil-, etil-5 vagy izopropilcsoportot jelent és savadd iciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyidet - R, a fent megadott — savaddíciós sóját a (III) képletű lizergsav reakeiéiképes származéká,_al kondenzáljuk és a kapott (1) általános képletű veil) gyületet kívánt esetben savaddíciós sójaként kinyerjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5R, 8R, 10R)-X■{(2R, ö.S, 1RS, 12S, 13R)-5-(2-butil)-oktahidro-12-hidroxi-2-izopropil-3,0-dioxo-SH-oxazolof3,2-a jpirrolo[2,l-e]pirazinil}-fi-metil-ergolin-karbonsav-amid és 15 savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy a (2R, 5S, IIS, 12S, 13R)-2-amino-5-(2-butil)-oktahidro-12-hidroxi-2-izopropil-3,fi-dioxo-8H-oxazolo[3,2-c]pirrolo[2,l-c]pirazin savaddíciós sóját az (5R, 8R, 10R)-dihidro-lizergsav reakeiéiképes származékával 20 kondenzáljuk ésa kapottvegyületetkivántesetben savaddíciós sójaként kinyerjük. 3. Eljárás hatóanyagként az 1. igénypont szerinti elj írással előállított (I) általános képletű vegyidet et — R, az 1. igénypontban megadott — vagy fiziológiásán 25 elviselhető savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egységrvi adagként legalább 0,01 mg hatóanvagot a gvógvszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és vagy egyéb segédanyagokkal együtt összekeverve ki- 30 készítünk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás enterális gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egységnyi adagként 0,1—15 mg hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy 35 egyéb segédanyagokkal együtt összekeverve kikészítjük. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás enterális gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egységnyiadagként 0,1—9 mg hatóanyagot a gyógyszerké-40 szítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt összekeverve kikészítünk. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás parenterális gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy 45 egységnyi adagként 0,01—3 mg hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/ vagy egyéb segédanyagokkal együtt összekeverve kik íszítünk. 7. A 3. igénypont szerinti eljárás parenterális gyógy - 50 szerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egységnyi adagként 0,03—1 mg hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/ vagy egyéb segédanyagokkal együtt összekeverve kikészítünk. 55 8. A 3. igénypont szerinti eljárás vízben oldott, perorális gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egységnyi adagként 0,1—5 mg/ml koncentrációjú hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanya- 60 gokkal együtt összekeverve kikészítünk. 3 rajz 6 Kiadásért felel: a Közgazdasápi és «Tori Könyvkiadó igazgatója
