187002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
O 187002 3 A találmány tárgya eljárás új gyógyhatású oxazolszármazékok és a vegyiileteket tartalmazó gyógyászati kész ít menyek előá 11 ít ására. A találmány (I) általános képletéi o xa zo1 - szárma zé - kok előállítására Vonatkozik. Az (I) általános képletben ll1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R- jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluormetil- vagy 1—3 szénatomos alkiltio-csoport, R3 jelent ése hidrogénatom vagy rövidszén láncéi alkilcsoport, jelentése 1 vagy 2. Az (I) általános képletéi élj ovázol-származékok kifejlesztésénél azt találtuk, hogy az (I) általános képletéi vegyületek bizonyos kívánatos hatással rendelkeznek, pl. hipoglikémiás hatás, glükóz-toleranciás javító hatás, inzulinérzékenységet növelő hatás, stb. és ezért ezen vegyületek antidiabetikus gyógyszerkészítményekként hasznosíthatók. Az (I) általános képletben a rövidszénláncií alkilcsoportok R1 és R3 jelentésében egyenes vagy elágazó láncéi alkilcsoportokat képviselnek, melyek 1—6, illetve 1—-4 szénatomot tartalmaznak, pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil- vagy hexilcsoport. R' előnyösen egyenes láncéi 1—3 szénatomos alkilcsoportot és R:1 előnyösen egyenes vagy elágazó láncéi 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. R2 a benzolgyűrű bármelyik helyzetében jelen lehet és R2 jelentésében a halogénatom lehet pl. fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor- vagy klóratom. R2 jelentésében a rövidszénláncéi alkiltiocsoport egyenes vagy elágazó 1—3 szénatomos csoportot jelenthet, ilyenek pl. a metiltio- vagy etiltiocsoport. Az (I) általános képletű vegyiileteket az alábbi eljárások bármelyikével előállíthatjuk. a) Egy (II) általános képletű vegyületet, ahol X halogénatomot, pl.klór- vagybrómatomot jelent,egy (ül) általános képletű vegyíilettel — R1 jelentése a fenti — reagáltatunk és így az (I) általános képletű célvegyületet kapjuk. A (II) és (III) általános képletű vegviiíetek reakcióját rendszerint a (II) és (III) általános képletű vegyületek elegyének melegítésével végezzük 50—200, előnyösen 80—160 °C-on, oldószer jelenléte nélkül. A (III) általános képletű vegyiileteket a (II) általános képletű vegyületek 1 móljára számítva l—20mólmenvnyiségben, előnyösen 5—12 mól mennyiségben használjuk. A melléktermékként keletkező hidrogénhalogenid megkötésére bázist, pl. nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot vagy kalciumkarbonátot adhatunk a reakciórendszerhez, 1—5 mólarányban a (II) általános képletű vegyidet egy móljára számítva. Ha az (I) általános képletű termék észter, akkor azt a megfelelő karbonsavvá hidrolizálhatjuk. A hidrolízist előnyösen lúg jelenlétében, pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében végezhetjük oldószerben, pl. vízben, metanolban, etanolban vagy propanolban 0—150, előnyösen 20—100 °C közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyiiletre vonatkoztatva az alkalmazott lúg mólaránya 1—5 ekvivalens, előnyösen 2—4 mólekvivalens. Ha az (I) általános képletű vegyidet karbonsav, akkor az a kívánt észterré észterezhető. Az észterezési reakciót ismert módon végezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületet pl. alkile/.őszerrel, mint pl. diazomctánnal, alkilhalogeniddel, alk ilsz ul fát észterrel vagy alkilszulfonátészterrel reagáltathatjuk kívánt esetben bázis, pl. nátriumkarbonát, káliumkarhonát vagy nátriumliidrid jelenlétében, vagy olyan eljárással, amelyben tionilkloridot ésalkanolt használunk, az anhidridet ilkanollal észterezhetjük, vagy pedig vízmentes ásványi savat, sósavat vagy hidrogénbromidot használunk és alkoholt. h) Azokat az (I) általános képletű vegyiileteket, ahol n jelentése 2, pl. előállíthatjuk úgy is, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R2 és X jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyiilettel reagáltatunk és így (V) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, mely utóbbit (VI) általános képletű vegyiiletté halogéneziink R1, X és R2 jelentése a fenti —. A (VI) általános képletű vegyületet (VII) általános képletű malonsav-származékkal reagáltatjuk — R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncúi 1—6 szénatomos alkilcsoport — és így (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti. A (VTII) általános képletű vegyületet ezután hidrolizáljuk és dekarboxilezés után (IX) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti. A fenti képletekben R4 jelentésében a rövidszénláncú alkilcsoport ugyanaz, mint R3 -nál. A (IV) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját ugyanúgy végezhetjük, ahogy a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját. A (V) általános képletű vegyidet (VT) általános képletű vegyiiletté halogénezését előnyösen N-halogénacetamid vagy X-halogénszukcinimid alkalmazásával végezzük, inert oldószerben, pl. széntetrakloridban, kloroformban vagy diklórmetánban. Különösen előnyös, ha N-halogénszukcinimidet, közelebbről X-brómszukcinimidet alkalmazunk. Ez a reakció könnyebben lezajlik gyökiniciátor, pl. azo-bisz-izobutironitril, benzoilperoxid jelenlétében. Az (V) általános képletű vegyiiletre vonatkoztatva az N-halogénimid mólaránya rendszerint 1—1,2 mólekvivalens, míg a gvökiniciátor mólaránya az (V) általános képletű vegyiiletre vonatkoztatva katalitikus mennyiségű, pl. 0,01—0,2 mólekvivalens. A reakció szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékletintervallumban könnyen lejátszódik. A (VT) általános képletű vegyületet ezután (VII) általános képletű vegyiilettel reagáltatjuk, hogy (VIII) általános képletű vegyületet kapjunk. Ezt a reakciót általában bázis és előnyösen megfelelő oldószer jelenlétében végezzük. A fent említett bázis pl. egy alkoxid lehet, ilyenek pl. a metoxidok, etoxidok, propoxidok, t.-butoxidok; vagy lehet a nátrium- vagy kálium amidja vagy hidridje is, az oldószer lehet pl. alkanol, pl. metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy éter, pl. dimetoxietán, tetrahidrofurán, dioxán, vagy N,N-dimetilformamid vagy dimetilszulfoxid. A reakciót általában —30 és + 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük, de alacsonyabb vagy magasabb hőmérséklet is szóba jöhet adott esetben. A (VIII) általános képletű vegyületet ezután hidrolizáljuk és (IV) általános képletű vegyiiletté dekarboxilezziik. Ezt a reakciót vagy egy lépésben végezhetjük, azaz a (VIII) általános képletű vegyületet egyidejű hidrolízisnek és dekarboxilezésnek vetjük alá ásványi savval, pl. sósavval vagy hidrogénbromiddal és így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
