187002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
4 187002 5 (IX) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R3 hidrogénatomot jelent, vagy egymást követő lépésekben hajtjuk végre a reakciókat, azaz az észtercsoportot lúggal, pl. nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal alkanolban, pl. metanolban szobahőmérséklettől az oldószer hőmérsékletéig terjedő intervallumban hidrolizáljuk, majd a hidrolízis termékét melegítés közben (IX) általános képletű vegyiiletté dekarboxilezzük. A dekarboxilezést úgy végezhetjük, hogy a hidrolízis termékét GO—150 °C-on melegítjük oldószerben, pl. alkanolban, piridinben, dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban és ezt ásványi sav hozzáadásával meggyorsíthatjuk. Ha ez utóbbi eljárásban 1—1,2 mól lúgot használunk 1 mól (VIII) általános képletű vegyületre, akkor csak az egyik észterkötés hidrolizálódik és így a dekarboxilezéssel olyan (IX) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R3 jelentése R4-gyel azonos maradék, de ha két mólekvivalens vagy ennél több alkálit használunk, akkor mindkét észtercsoport hidrolizálódik a (VIII) általános képletű vegyiiletben és így a dekarboxilezéssel R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet kapunk. Ahhoz, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyidet - té alakítsuk egy lépésben, megfelelő oldószert használhatunk, hogy feloldjuk a (VIII) és (IX) általános képletű vegyületeket. Ilyen oldószerként használható az etanol, propanol, izopropilalkohol, butanol vagy ecetsav, és a reakció hőmérséklete 70—150 °C. A b) eljárásban ahelyett, hogy a (IV) és (III) általános képletű vegyületből (V) általános képletű vegyületet állítanánk elő, a (V) általános képletet előállíthatjuk az alábbi módokon is: így pl. egy (X) általános képletű vegyületet, ahol R" jelentése a fenti, egy (XI) általános képletű karbonsavval reá gáltathatunk, ahol R1 jelentése a fenti, vagy ennek reakcióképes származékával reagáltathatjuk és így (XII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti. Ez utóbbit ezután víz kizárásával ciklizáljuk és így (V) általános képletű vegyületet kapunk. A (X) és (XI) általános képletű vegyületek reakcióját (XII) általános képletű vegyületté önmagában ismert módszerrel hajthatjuk végre, pl. diciklohexilkarboldiimidet vagy vegyes savanhidridet használhatunk. A fenti eljárásokon kívül a (XII) általános képletű vegyületet előállíthatjuk a (XI) általános képletű vegyiilet reakcióképes származékából is, pl. egy vegyes savanhidridből vagy savhalogenidből vagy aktív észterből, önmagában ismert módon. A reakciót oldószerben, pl. benzolban, toluolban, etilacetátban, vagy piridinben végezhetjük, rendszerint 0—100 °0között. Ha savhalogenidet használunk reakeióképes származékként, akkor a reakcióelegyhez bázist, pl. piridint, trietilamint, nátriumkarbonátot vagy nátriumhidrogénkarbonátot adhatunk. A (V) általános képletű vegyidet előállítására a (XII) általános képletű vegyidet deliidratív eiklizálásával előnyös ha megfelelő dehidratálószert használunk, pl. foszforoxikloridot, tionilkloridot, foszfortrikloridot, foszforpentakloridot, kénsavat, foszforpentoxidot, polifoszforsavat vagy polifoszforsavésztereket. A reakciót előnyösen úgy végezhetjük, hogy a fenti dehidratálószert oldószerként is használjuk és a reakeióelegyet 50 -180 °C-on melegítjük. Szükség esetén megfelelő inert oldószert isalkaímazhatunk, pl. kloroformot, diklórmetánt, benzolt, toluolt vagy xilolt. A dehidratálószer mólaránya 1—10 mól, előnyösen 4—5 mól, 1 mól (XII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. c) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol n jelentése 2, előállíthatjuk az alábbi módokon is. Egy (XIII) általános képletű vegyületet, ahol R2 és X jelentése a fenti, (III) általános képletű vegyiilettel reagáltatunk, ígv (XIV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1, R2 jelentése a fenti. Ez utóbbit (XV) általános képletű vegyiiletté hidrolizálhatjuk — R1 és R2 jelentése a fenti — melyet továbbhalogénezünk és így (XVI) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom. A (XVI) általános képletű vegyületet nátriumcianiddal vagy káliumcianiddal reagáltatva (XVII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, melyet hidrolizálunk és kívánt esetben (I) általános képletű vegyületté észterezünk. Ebben az eljárásban a (XIII) általános képletű ve-gyület-et pont olyan módon reagáltatjuk a (III) általá nos képletű amiddal, mint a (Ií) általános képletű ve gyületet, és (XIV) általános képletű vegyületet kapun*oxazolgyűrű keletkezése közben és az egyik halogénatomot észtercsoporttal cseréljük le. A (XÍV) általános képletű vegyületet az (I) általános képletű vegyidet észtercsoportjának hidrolízisénél alkalmazott körülmények mellett hidrolizáljuk és (XV) általános képletű alkoholt kapunk. Ezt (XVI) általános képletű vegyületté halogénezzük. A halogénezési reakciót pl. tionilklorid vagy foszfortribromid alkalmazásával végezzük, oldószerben, pl. kloroformban vágj- diklórmetánban és kívánt esetben X,X-dimetilfomiamid jelenlétében —10 ------1- 70 °C közötti hőmérsékleten, és ezáltal (XVI) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Y jelentése klór- vagy brómatom. Ezeket a vegyületeket Y helyén jódatomot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyiiletekké alakíthatjuk úgy, hogy nátriumjodiddal vagy káliumjodiddal kezeljük a vegyületeket oldószerben, pl. acetonban, vagy metiletilketonban, refluxfeltételek mellett. A (XVT) általános képletű vegyületek közül az a legreakcióképesebb, amelyben Y jelentése jódatom, ezért ez a legfontosabb. A (XVI) általános képletű vegyületet ezután cianiddal reagáltatjuk, hogy (XVII) általános képletű vegyületet kapjunk, ezt a reakciót úgy végezzük, hogy a (XVI) általános képletű vegvületet nátrium- vagy káliumcianiddal kezeljük oldószerben. Oldószerként alkanolokat, pl. metanolt, etanolt vagy X,X-diinetilformamidot, dimetilszulfoxidot stb. használunk, bár a legelőnyösebb a dimetilszufoxid. A reakciót rendszerint szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezzük, de magasabb hőmérsékletet is használhatunk. A (XVII) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, majd kívánt esetben (I) általános képletű vegyületté észterezzük. A hidrolízist előnyösen lúg, pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében végezzük és így (I) általános képletű karbonsavat kapunk. A lúg mólaránya általában 1—fi, előnyösen 2—5mólekvivalens 1 mól (XVII) általános képletű vegyidéire vonatkoztatva és a reakció hőmérséklete általában a használt oldószer forráspontja vagy akörüli. Oldószerként előnyösen vizes alkanolt. pl. vizes metanolt, eta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 3
