186999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-helyzetben heterociklusos csoportot tartalmazó cefem-karbonsav-származékok előállítására
2 186999 3 A találmány tárgya eljárás új (II) általános képletű cefem—karbonsav-származékok előállítására. A képletben R, és R; jelentése egyaránt metilcsoport, vagy Rí és R2 együttes jelentése 1,3-propiléncsoport; Ra jelentése a), b) vagy c) képletű heterociklusos csoport , amelyben Rj jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, R5 jelentése amino- vagy merkaptocsoport ; A találmány szerinti cefalosporinok egy 3-helyzetű Hét—S—ClE-szubsztituenssel rendelkeznek; a képletben Hét jelentése egy 5-tagú heterogyűrü, amely legalább két nitrogénatomot és adott esetben egy kénatomot tartalmaz; vagy egy 6-tagú heterogyűrü, amely egy nitrogénatomot tartalmaz. A 866 038 számú belga szabadalmi leírás (I) általános képletű cefalosporin-szulfoxid-származékokat ismertet, a képletben X jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport ; Hét jelentése 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, így célszerűen adott esetben szubsztituált 1,2,3-triazolil-, 1,3,4-triazolil-, tetrazolil- vagy 2-piridilcsoport. Ismeretes, hogy az (I) általános képletű cefalosporinok a Gram-pozitív és a Gram-negatív baktériumokkal szemben erőteljes antibakteriális hatást mutatnak, továbbá hatásosak a penicillinázt termelő sztafilokokkuszokkal szemben. A találmány szerinti eljárással előállított cefalosporinok ezzel szemben egészen más antibakteriális hatás'■ktrummal rendelkeznek, mint az említett, a techniállásához tartozó vegyíiletek. A találmány szerinti yidetek igen hatásosak az enterobacilusokkal szem, beleértve a (í-laktamáztermelő bacilusokat is, .. yanakkor a sztafilokokkuszókkal szembeni hatásuk igen csekély. A (II) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállításának egyes lépéseit az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. Az első reakciólépésben a (III) képletű 7-amíno-3-bróm-metiI-cef-3~em-S-oxid-4-karbonsavterc-butil-észtert egy (IV) általános képletű savval acilezzük. Az acilezés előtt célszerű a (IV) képletű sav aminoesoportját egy később könnyen eltávolítható védőcsoporttal védeni. Ilyen csoportok lehetnek a szerves szintéziseknél általában használt amino-védőcsoportok; különösképpen alkalmas a tritilcsoport. Az acilezési reakció kivitelezéséhez szükség van a (IV) képletű vegyület karboxilcsoportjának aktiválására. Ezt célszerűen — például egy karbodiimiddel, így dicíklohexil-karbodiimiddel történő — anhidridképzés útján biztosíthatjuk. Az aktiválási reakciót alkalmas szerves oldószerben, így például tetrahidro-furánban végezzük 0° és 50 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten. Az aktiválási reakció katalizálásának egy lehetséges módja valamely hidroxilszármazék, így például 1-hidroxi-benztriazol hozzáadása a reakcióelegyhez. Azacilező reagens így készült oldatát, amelybőla képződött diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítottuk, a (III) képletű vegyületek — például dimetilformamiddal készített — oldatához adjuk. A reagensek elegyítését fordított sorrendben is végezhetjük. A (III) és a (IV) képletű vegyület reakciójával előállított (V) képletű vegyület valamely R„—SH általános képletű, R3 helyében célszerűen heterociklusos csoportot tartalmazó tiolvegyülettel reagáltatva a (VII) általános képletű vegyiilethez jutunk. A reakciót úgy végezzük, hogy a két reagenst valamely alkalmas oldószerben, így dimetil-formamidban vagy X,N-dimetil-aoetamidban, közvetlenül reagáltatjuk egymással. A reakciót 0° és 50 °C között, célszerűen szobahőmérsékleten játszatjuk le valamilyen bázis, így például trietil-amin vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében A (VII) képletű reakcióterméket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet vízzel felhígítjuk. A kivált anyagot ezután a szokásos módon — elsősorban szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatografálással — tisztítjuk. A fenti reakcióban szereplő tiolvegyületet nátriumsójával is helyettesíthetjük. Ez esetben ugyanazokat az oldósze reket használjuk, de a bázist elhagyjuk. Végül a (II) képletű végtermékhez jutva, utoljára egyidejűleg eltávolítjuk az amino- és a karboxilcsoportok védőcsoportjait. Ezt önmagában ismert módon végezhetjük, például úgy, hogy savas közegben, valamely ásványi vagy szerves savval hidrolízist hajtunk végre. Alkalmas savakra példaként megemlítjük a sósav/hangya sav elegvet és a trifluor-ecetsavat. Ami a találmány szerinti eljárás kiinduló anyagait illeti, mind a (III) mind a (IV) képletű vegyületek, úgyszintén azoic a származékaik, amelyeknek aminocsopoi tját védőcsoport köti le, ismertek. A találmány szerinti vegyületek szín- és anti-izomérjeit a reagensek alkalmas megválasztásával kaphatjuk meg. A találmány szerinti megoldást az alább következő példák szemléltetik. A ta lálmány szerinti vegyületek — amint ez a vegyiiletcsa’ádban általános jelenség — nem rendelkeznek határozott olvadásponttal, hanem csupán bomlási hőmérsékletük van, ami nem alkalmas a jellemzésükre. Ezért a találmány szerinti eljárással előállított vegyidet eket a 60 MHz frekvencián felvett magmágneses rezonancia spektrumuk segítségével jellemezzük. Az alkalmazott belső standard: hexametil-diszil oxán. A következő rövidítéseket használjuk: — 3 : szingulett állapot —I) : dublett állapot — T : triplett állapot — Q : kvadruplett állapot — I) of I) : dublettek dublettje — 8. e. : megnagyobbodott szingulett — M : multiplett állapot — AB : AB-rendszer — J : kapcsolási állandó Ezen túlmenően elemanalíziseket végeztünk mikroméretben valamennyi előállított vegyületre nézve, és az eredményeket a vonatkozó tapasztalati képletekkel összhangban levőnek találtuk. 1. példa 7-[~2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(-2-karboxi-2-propiloximino)-acetamido]-3-(lH-l,2,4 -triazol-3-il-tio-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
