186999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-helyzetben heterociklusos csoportot tartalmazó cefem-karbonsav-származékok előállítására
4 186999 5 metil)-eef-3-em-4-karbonsav-S-oxid, szin-izomer (CM 40 765 kódszámú vegviilet) előállítása (II): R, = Rs = CH3; A = H ; Ra = 3—(1H—1,2,4- tria zolil) a) lépt'*: 7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-[2-tere- butoxi-karbonil-2-propil-oximino)-acetaniido]-3-bróm-metil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butil-észter-S-oxid, szin-izomer (köztitermék) előállítása (V): R, = R. = CHa 5 g 7-nmino-3-bróm-metil-cef-3-em-4-karbonsav-S- oxid-terc-butil-észter-hidroklorid 90 ml diklór-metánnal készült oldatához 1,72 ml trietil-amint, 7,57 g 2-(2-tritiI-amino-4-tiazoIil)-2-(2-terc-butoxi-karbonil-2- propil-oximino)-ecetsavat, 2,S4 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,1 g 1-liidroxi-benztriazolt adunk. Az elegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződött diciklohexil-karbamidot leszűrjük. Az oldószer elpárologtatása után kapott maradékot 250 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Hexán 'etil-acetát 50/50 tf arányú elegyével végezve az eluciót 4,3 g cím szerinti vegyiiletet (Íja) kapunk. M M R-spcllnnn (T)l\lSO-dr>-os oldat): 1H 8,70 ppm-. nél (XH-Trit, S) — 1H 8,07 ppn-nél (Xi7—CO, D, J = 9 Hz) — 15H 7,25 ppm-nél (H trit, S) — 1H 6,72 ppm-nél (H tiazol, S) — 1H 5,SS ppm-nél (H;, H of D, Jj = 9 Hz, J., = 4Hz (— 1H 4,96 ppm-nél (H,:. D, J = 4 Hz) — 2H 4,50 ppm-nél (C//:Br, AB, JAB= 12 Hz) — 2H 3,77 ppm-nél CHa I (CH. in 2, S.e.) — 9H 1,45 ppm-nél (—C—CHa, S) — I CHa CHa CHa I I CH 1,37 ppm-nél (—C—, S) — 9H 1,27 ppm-nél (—C— I I CHa, CHa CHa, S). b) lépés: 7-(~2-)2-Tritil-amino-4-tiazolil(-2-)2-terc-butoxi-karbonil-2-propil-oximino)-acetamido]-3(]H-, l,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-tercbutil-észter-S-oxid, szín-izomer előállítása (VII): Rj = R „ = CHa; Ra = 3-(IH-l,2,4-triazolil) A fenti eljárással előállított brómszármazékból 2,8 g-ot 20 ml X,X-dimetil-aeetamidban feloldunk. Ehhez az oldathoz 0,308 g 3-merkapto-lH-l,2,4-triazolt adunk majd 0,4 ml trietil-aminnal elegyítjük. 3 órás szobahőmérsékleten végrehajtott keverés után az oldószert vákuum segítségével elpárologtatjuk; a maradékot S0 ml diklór-metánban oldjuk fel. Az oldatot 120 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-ncetátot alkalmazva; 2,3 g címszerinti vegyiiletet ( 1 b) kapunk. c) lépés: A CM 40 765 kódszámú vegyidet előállítása 1,06 g Ijb példa szerint előállított terméket 10 ml tritiuor-eeetsavban feloldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldatot vákuumban 5—6 ml térfogatra besűrítjük, majd 200 ml vízmentes éter hozzáadásával csapadékot választunk le. A csapadékot leszívatjuk éterrel öblítjük és megszárítjuk. Ezt a műveletet mégegyszer megismételjük. Ily módon 0,6 g cím szerinti vegyiiletet kapunk. MMR-spcktrum: 5H 9 és 10,5 ppm között (X// triazol, X//2, 2 COO//, S.e.) — 2 H 8,40 ppm-nél (X//CO, H triazol, M) — 1H 6,87 ppm-nél (H tiazol, S) — 1H 5,97 ppm-nél (H;, Dl) — 1H 4,92 ppm-nél (H„, I), J = 4 Hz) — 1H 4,5 ppm-nél (CH.ß-, AB rendszer A-ja, JV]í=13 Hz) — 1H 4,30 ppm-nél (C/fjS, AB rendszer B-je, JUi=13 Hz) — 2H 3,80 ppm-nél /CHa, (CHoS-O, S.e.) — 6H 1,45 ppm-nél (-C S). \CHa 2. példa 7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-karboxi-2-propil-oximino)-acetamido]-3-(2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid, szín-izomer (CM 40 803) előállítása (II): R1 = R„=CHa; A=H; Ra= 3-(5-amino-l,3,4- tiadiazol-5-il) a) lépés: 7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazoliI)-(2-tere-butoxikarbonil-oximino)-acetamido]-3-(2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-S-oxid-4-karbonsavterc-butil-észter, szín-izomer előállítása (VII): R1 = R;j=CHa; Ra = 5-(2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il) 1 g az Íja példa szerint előállított brómszármazék 0,18 g 2-amino-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol és 0,12 g kálium-hidrogén-karbonát keveréket 10 ml dimetilfomiamidban 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuum segítségével elpárologtatjuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot előbb vízzel, azután telített nátriumklorid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldatot 5 ml térfogatra pároljuk be. Az így kapott betöményített oldatot 25 g szilika gélt tartalmazó kromatográfiás oszlopra visszük. Etil-acetát/hexán 90/10 tf arányú elegyével eluálva az oszlopot 1 g cím szerinti terméket kapunk. b) lépés: A CM 40 S03 kódszámú vegyület előállítása A 2ja példában leírt eljárással kapott termékből 0,55 g-ot 6 ml trifluor-ecetsavban feloldunk és az oldatot 20 °C-on 45 percig keverjük. Ezután az oldatot mintegy 3 ml térfogatra sűrítjük be vákuum alkalmazásával, majd éter hozzáadásával a cím szerinti vegyiiletet kicsapjuk az oldatból. A csapadékot leszívatjuk, foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. 0,39 g cím szerinti vegyiiletet kapunk. ilMR-spekinnn: III 8,5 ppm-nél (X//CO, D, J= 9 Hz) — 6H 0,5 és 8,5 ppm között (2 Xff,, 2 COOII, M) — 1H 6,90 ppm-nél (H tiazol, S) — 1H 5,97 ppm-nél (H7, M) — 1H 4,96 ppm-nél (Hr>, I), J = 4 Hz) — 1H 4,45 ppm-nél (C//2S, AB-rendszer A-ja, JAB=13 Hz) — III 3,90 ppm-nél (CJ/..S, az AB-rendszer B-je, J\r,= 13 Hz) — 2H 3,85 ppm-nél {CILS-O, S.e.) — /CH* OH 1,45 ppm-nél (C ,S). \C//a ■3—ö. példa Az Íja példa címében szereplő brómszármazékból kiindulva, a 2ja példa eljárását követve, az alkalmazott reagens tiolvegyiiletet változtatva és a védőcsoportok eltávolítását a 2jb példa szerint végezve az 1. táblázatban feltüntetett különböző, (II) általános képletű vegyiileteket nyerjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
