186986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-ecetsav-származékok előállítására
10 186986 11 először 0,51 g cisz-izomert, aztán 3,9 g izomerkeverébet és végül 0,42 g transz-izomert nyertünk. (Adszorbens: Kieselgel—60, 0 0,063—0,200 mm; eluálószer: benzol -► benzol-aceton = 9:1). Transzizomer: lH-NMR(CDCl3): 8 0,96 t (3H, J= 7,2 Hz), 1,24 t (3H, J=7,l Hz), 1,45—2,0 m (2H), 2,97—3,20 m (1H), 3,54 d (1H, J=2,3 Hz), 3,77 s (3H), 3,79 s (3H), 4,13 + 4,61 ABq (2H, J= 14,3 Hz), 4,17 q (2H, J=7,l Hz), 6,35—6,5 m (2H), 7,12 d (1H, J=9 Hz). Cisz izomer: ‘H-NMR(CDC13): 8 1,00 t (3H, J=7,2 Hz), 1,28 t (3H, J=7,l Hz), 1,45—1,90 m (2H), 3,22 dt (1H, J=5,7 és 7,8 Hz), 3,76s (3H), 3,78s (3H), 3,97d (1H, J=5,7 Hz), 4,21 q (2H, J=7,l Hz), 4,14 + 4,60 ABq (2H, J= 14,4 Hz), 6,35—6,50 m (2H), 7,10 d (1H, / J=9 Hz). A fentiekben nyert 40,8 g (0,127 mol) izomer-keveréket 6,10 g (0,153 mol) nátriumhidroxid 30 ml vízzel és 100 ml etanollal készült oldatában fél órán át, külső jeges-vizes hűtés közben keverjük. A keletkezett oldathoz 300 ml vizet adunk és kétszer 100 ml éterrel kirázzuk. (így távolítjuk el az el nem hidrolizált cisz-izomert). A vizes fázist tömény vizes sósavval pH = 1-ig savanyítjuk és IX100, majd 2X50 ml diblór-metánnal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjüb, szűrjük és a szűrletet bepároljub. A maradék olajat éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. Kitermelés: 15 g (36 %) transz-1-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-etil-4-oxo-2-azetidinkarbonsav. Op.: 122—123 °C (2-propanol). Elemanalízis a C15H19N05 (293,31) összegképletre: 'számított %: C 61,42; H 6,53; N 4,78; talált %: C 61,64; H 6,47; N 4,67. HI-NMRfCDCl,): 8 0,96 t (3H, J=7,0 Hz), 1,50— 1,95 m (2H), 3,10—3,30 m (1H), 3,62 d (1H, J= 2,2 Hz), 3,77 s (3H), 3,78 s (3H), 4,16 + 4,67 ABq (2H, J= = 15 Hz), 6,36—6,52 m (2H), 7,12 d (1H, J=9 Hz), 8,85 s (1H). a) 14,65 g (50 mmol), a 2jb példa szerint előállított transz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-etil-4-oxo-2-azetidinkarbonsav 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 7,3 ml (52,5 mmol) trietil-amint adunk és az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 5,0 ml (52,5 mmol) etil-(klór-formiát)-ot adagolunk. Az elegyet —15 °C-ra hűtjük és 20 percig ezen a hőfokon keverjük, majd argon gáz atmoszférában a képződött trietil-aminsót kiszűrjük. A szűrlethez 22,5 g (150 mmol) diazo-metán 230 ml hideg éteres oldatát adjuk. Az oldatot keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 2 óra eltelte után az elegyet szárazra pároljuk. A bepárlási maradék egy termékkeverék, mely főtömegében transz-4- (diazo-acetil)-1- (2,4-dimetoxi-benzil)-3-etil-2-azetidinont, és kevés metil-[transz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-etil-4-oxo-2-azetidin-karboxilát]-ot is tartalmaz. A keverék tisztítás nélkül felhasználható a 2jd példa kiindulási anyagául. Kívánt esetben azonban a bepárlási maradék benzolos oldatát oszlopkromatograf áljuk (Adszorbens: Kieselgel 60, 0 0,063—0,200 mm; eluálószer: benzol-aceton 7 : 2.) Kitermelés: 9,2 g (59 %) transz-4-(diazo-acetil)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-etil-2-azetidinon. IR (film): 2200, 1750, 1650 cm-1. 1HNMR(CI>C1J): 8 0,95 t (3H, J=7,0 Hz); 1,5— 2,0 m (2H); 2,93—3,12 m (1H), 3,52 d (1H, J=2,2 Hz); 3,76 s (3H); 3,78 s (3H); 4,14 és 4,60 (2H, AB; J= 14,3 Hz); 5,33 s (1H); 6,36—6,52 m (2H); 7,13 d (1H, J=9 Hz). d) 2,93 g (10 mmol), a 2/c példa szerint előállított transz-4-(diazo:acetil)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-etil-2- -azetidinont — mely kevés metil-[transz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-etil-4-oxo-2-azetidinkarboxilát]-ot is tartalmazhat — 100 ml peroxidmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 50 ml Vizet adunk. Az oldatot kb. 4 órán át (a diazo-acetilszármazéb elreagálásáig) besugározzuk merülőlámpás pyrex készülékben, nagynyomású higanygőz lámpával (HPK 125), argon atmoszférában. Az oldatból vákuumban ledesztilláljuk a tetrahidrofuránt és a maradékot vízzel 150 ml-re hígítjuk, majd 4 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot háromszor 30 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a vizes fázist tömény vizes sósavval pH=2-ig savanyútjuk. A savas oldatot háromszor 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szűrletet szárazrapároljuk. A maradék éterrel eldörzsölve kristályosodik. Kitermelés: 1,44 g (47,1 %) [transz-1-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-etil-4-oxo-2-azetidinil]-aecetsav. Olvadáspont: 131 °C. IR(KBr) : 3500—2500, 1750, 1710 cm-1. HI-NMRíCDCla): 8 0,93-t (3H), J=0,96 Hz); 1,45— 1,90 m (2H); 2,60 d (AB, Jvio= 15,7 Hz, J gem=4,6 Hz, ill. 8,5 Hz); 2,76—2,90 m (1H); 3,43 ddd (1H, J= 8,6 Hz, 4,6 Hz, és 2,0 Hz); 3,78 s (6H); 4,09 + 4,49 (AB, J = 14,7 Hz); 6,36—6,53 m (2H); 7,14 d (1H, J=9 Hz), 7,8 s (1H, D20-val cserélhető). 3. példa T)ietil-[l-(2,4-dimetoxi-benzü)-3-metil-4-oxo-2,2- - azetidindikarboxilát ] 95 g (0,292 mol) az ljb példa szerinti dietíl-[N-(2,4- -dimetoxi-benzil)-amino-malonát]-ot 350 ml vízmentes dietil-éter és 47,0 ml (33,8 g; 0,336 mól) trietil-amin elegyében oldunk és külső, száraz jeges hűtés közben 70 g (0,409 mol) 2-bróm-propionsavkloridot csepegtetünk hozzá úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete —30 és —-20 °C között legyen. Beadagolás után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, kétszer 50 ml absz. éterrel mossuk. Az egyesített éteres anyaliighoz 70,0 ml (50,4 g; 0,500 mól) trietil-amint adunk és az elegyet 6 órán át forraljuk. A kivált kristályos anyagot hidegen szűrjük, és az anyalúgot először 150 ml vízzel, majd 130 ml víz és 20 ml tömény vizes sósav elegyével, és végül kétszer 150 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és szűrés után bepároljuk. A maradék olajat 50 ml éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. Kitermelés: 66 g (60 %) cím szerinti vegyület Op.: 65 °C (etilacetát-petroléter). Az előállított vegyületből a 2. példában leírtakkal analóg módon [transz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-metil-4-oxo-2-azetidinil]-ecetsavat állíthatunk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
