186986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-ecetsav-származékok előállítására
12 186986 13 4. példa [transz-3- ( l-Metil-etil)-4-oxo-2-azetidinil ]-ecetsav 3,37 g (10 mmol) Benzhidril-{[transz-3-(l-metil-etil)-4-oxo-2-azetidinil]-acetát}-ot 80 ml vízmentes etanolban 0,2 g 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátorral, hidrogén atmoszférában a hidrogén fogyasztás megszűntéig keverünk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet hidegen bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml éterrel eldörzsöljük. Az elegyből állás közben, hidegen fehér kristályos anyag válik ki. Kitermelés: 1,51 g (88,5 %) cím szerinti vegyület. Op.: 117‘ C. IR(KBr): 3250, 1720, 1650 cm-1. »H-NMRtDjO): 8 0,90 (d, 3H, J=7 Hz); 0,96 (d, 3H, J=7 Hz); 1,73—2,16 (m, 1H, J=7 Hz; 2,69— 2,75 (2H, ABX, Jgem= 14,5 Hz, Jtí0=7 Hz, 2 Hz); 2,72 (dd, 1H, J=2 Hz); 3,74 (qq, 1H, J=2 Hz). A példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: a) Dietil-[N[(2,4-dimetoxi-benzil)-N-(2-bróm-izovaleril)-amino-malonát] 84 g (0,258 mol) dietil-[(2,4-dimetoxi-benzil-amino)-malonát]-ot 300 ml benzol és 43,5 ml (0,310 mól) trietil-amin elegyében oldunk és külső jeges-vizes hűtés és erős keverés közben hozzácsepegtetünk 61,8 g (0,310 mol) 2-bróm-izovaleriánsavkloridot. Fél órát hidegen, azután fél órát szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd 200 ml vízzel, 180 ml víz és 20 ml tömény vizes sósav elegyével, majd ismét 200 ml vízzel kirázzuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml 2-propanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 76,9 g (61 %) cím szerinti vegyület Op.: 68—69 °C (2-propanol) Elemanalízis a C21H30BrNO7 (488, 37) összegképletre: számított %: C 51,64; H 6,19; N 2,87; talált %: C 51,38; H 5,95; N 2,92. HÎ-NMRtCDCl,,): 8 1,00 (d, 3H, J=7 Hz); 1,11 (d, 3H, J=7 Hz); 1,21 (t, 6H, J=7 Hz); 2,18—2,60 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,95—4,32 (m, 5H), 4,47+4,79 (ABq, 2H, J=17,5 Hz); 4,98 (s, 1H); 6,38—6,57 (m, 2H); 7,23 (d, 1H, J—10 Hz). b) Dietil- [ 1- (2,4-dimetoxi-benzil)-3-( l-metil-etil)-4-oxo-2,2-azetidindikarboxilát] v-76,9 g (0,157 mol), a 4ja példa szerint előállított dietil-[N-(2,4-dimetoxi-benzil)-N-(2-bróm-izovaleril)-amino-malonát]-ot 44 ml (0,314 mól) trietil-amin jelenlétében 300 ml vízmentes benzolban 30 órán át forralunk. Az elegyet kétszer 250 ml vízzel, majd háromszor 200 ml híg vizes sósav-oldattal (víz és tömény sósav 8 : 2 arányú elegye), majd ismét 250 ml vízzel kirázzuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott termék lassan kristályosodik. Kitermelés: 62,2 g (97 %) cím szerinti vegyület. Op.: 42—44 °C (metanol-víz). Elemanalízis a C21H29N07 (407,45) összegképletre: számított %: C 61,90; H 7,17- N 3,44; talált %: C 61,77; H 7,21; N 3,20. ^-NMRfCDCla): 8 0,96 (d, 3H, J=6 Hz); 1,11 (d, 3H, J=6 Hz); 1,12 (t, 3H, J=7 Hz); 1,20 (t, 3H, J= 7 Hz); 1,87—2,30 (m, 1H); 3,49 (d, 1H, J= 10 Hz); 3,76 (s, 6H); 3,85—4,30 (m, 4H); 4,48 + 4,58 (ABq, 2H, J= 15 Hz); 6,30—6,50 (m, 2H); 7,15 (d, 1H, J= = 9 Hz). c) transz- és cisz-l-(2,4-Dimetoxi-benzil)-3-(l-metil-etil)-2-oxo-4-azetidin-karbonsav, valamint a megfelelő cisz és transz etilészterek 105,4 g (0,259 mol), a 4/b példa szerint előállított dietil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(l-metil-etil)-4-oxo-2,2- -azetidindikarboxilát] 200 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát 18,2 g (0,31 mol) nátrium-klorid és 9,26 ml víz (0,52 mól) jelenlétében addig keverjük (kb. 8 óra), míg a kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiásan már nem mutatható ki (adszorbens: Kieselgel 60 F251; eluens: benzol-etil-acetát =6:4.) Az elegyet 1000 ml telített vizes nátrium-klorid oldatra öntjük, majd kétszer 200 ml éterrel kirázzuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, csontszénnel derítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk, így 82,9 g olajat kapunk, mely cisz- és transz-etil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(l-metil-etil)-4-oxo-azetidin-karboxilát] keveréke (cisz és transz észter keveréke). A keverékhez 80 ml etanolt adunk és a kapott oldatba 0 °C-on 25 ml vízben oldott 6,42 g (0,161 mol) nátrium-hidroxidot csepegtetünk, majd 15 percig 0 °0-on keverjük. Az elegyet 500 ml vízre öntjük és 300 ml, majd kétszer 200 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist tömény vizes sósavval pH= 1-ig savanyítjuk és 300, majd kétszer 100 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 46,6 g (58,6 %) transz-1-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-etil)-2-oxo-4-azetidin-karbonsavat nyerünk, mely éterrel eldörzsölve kristályosodik. Kitermelés: 16,8 g kristályos transz-karbonsav. Op.: 80—81 °C (éter). Elemanalízis a C16H21N05 (307,34) összegképletre: számított %: C 62,52; H 6,89; N 4,56; talált %: N 4,65. ■íH-NMRíGDCL,): 8 0,93 (d, 3H, J=6,5 Hz); 1,02 (d, 3H, J = 6,5 Hz); 1,60—2,23 (m, 1H); 3,06 (dd, 1H, J=7 Hz, J=2,3 Hz); 3,77 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 4,15— 4,66 (ABq, 2H, J= 14 Hz) ; 6,30—6,55 (m, 2H); 7,14 (d, 1H, J=9 Hz); 8,58 (s, 1H). A transz-karbonsav szűrésekor kapott éteres anyalúgot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott 29,7 g bepárlási maradékhoz (mely a cisz-észter) 80 ml etanolt adunk és hozzácsepegtetjük 4,63 g (0,116 mol) nátrium-hidroxid 20 ml vízzel készült oldatát, majd 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 200 ml vízre öntjük, kétszer 100 ml éterrel kirázzuk, majd tömény vizes sósavval pH= 1-ig savanyítjuk, és végül háromszor 100 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot (26,2 g) 45 ml tokióiból kristályosítjuk. Kitermelés: 20,2 g cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(l-metil-etil)-2-oxo-4-azetidin-karbonsav. Op.: 148—149 °C (toluol). Elemanalízis a C16H21N05 (307,34) összegéképletre: számított %: C 62,52; H 6,89; N 4,56; talált %: 0 62,56; H 7,10; N 4,56. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
