186977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piroxicam-származékok előállítására
12 186977 13 Br KH ' 40 DMF Br CaH2 70 DMSO Br CaH2 60 HMPA I NaH 45 DMF I KH 55 DMAC I KH 25 DMF I CaH2 60 1-M-2-P 'DMSO = dimetil-szulfoxid 2DMAC = dimetil-acetamid 3HMPA = hexametil-foszforsavamid H-M-2-P = l-metil-2-pirrolidon 5DMF — dimetil-formamid 11. példa 4 -Hidroxi -2 -metil -2 H -1,2 -benzotiazin -3 -karbonsav-l,l-dioxid-2-metoxi-etilészter [(I) általános képletű vegyidet, Y = 2-metoxi-etilcsoport] A) lépés 2 -(2 -Metil -3 -hidroxi -2,3 -dihidro -1,2 -benzizoszulfonazol-3-il)-2-klór-ecetsav-2-metoxi-etilészter [(II) általános képletű vegyület, X = klóratom, = = 2-metoxi-etilcsoport] Nitrogénatomszférában tűzön szárított lombikba bemérünk 11,6 g (0,24mól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az ásványolajat pentános mosás és dekantálás útján eltávolítjuk és a nátrium-hidridhez 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk. A kapott szuszpenzióhoz ezt követően hozzáadjuk 20 g (0,1 mól) N-metil-szacharin 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 40 °C-ra felmelegítjük és ezután cseppenként 1 óra leforgása alatt hozzáadunk 15,4 g (0,1 mól) klór-ecetsav-2-metoxi-etilésztert. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 40—50 °C-on tartjuk két órán át, majd lassan élénk keverés közben hideg 5%-os sósavoldatba öntjük és a kivált csapadékot tartalmazó vizes elegyet 100—100 ml metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, sárga olajként 37,6 g mennyiségben a nyers terméket kapva. A nyers terméket azután metilén-klorid és hexán elegyéből kristályosítjuk, 22,75 g (65%) mennyiségben 125,5—126,5 °C olvadáspontú terméket kapva. Egy mintát metilén-klorid és hexán elegyéből újabb átkristályosításnak vetünk alá, 133—135,5 °C olvadáspontú terméket kapva. NMR-spektrum (D6—DMSO): 7,6—8,2 (m, 5 H), 5,1 (s, 1 H), 4,0 (m, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 3,1 (s, 3 H) és 2,7 (s, 3 H) ppm. Elemzési eredmények a C13H1606SNC1 képlet alapján: számított: C = 44,6%, H = 4,6%, N = 4,0%; talált: C = 44,4%, H = 4,7%, N = 4,0%. B) lépés 4-Hidroxi-2-metil-2 H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-1,1-dioxid-2-metoxi-etilész ter Szobahőmérsékleten 280 mg (5,8 millimól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzióhoz pentános mosása után 10 ml dimetil-szulfoxidot, majd az így kapott szuszpenzióhoz 1,75 g (5 millimól) 2-(2-metil-3- -hidroxi -1,3 -dihidro -1,2 -benzizoszulfonazol -3 -il) -2 - -klór-ecetsav-2-metoxi-etilésztert adunk. A reakeióelegy hőmérséklete az adagolás során 32 °C-ra nő. Ezt követően a reakcióelegyet 1,5 órán keverjük, majd 150 ml hideg 5%-os sósavoldatba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk, 1,29 g (82,4%) mennyiségű terméket kapva. NMR-spektrum (D6—DMSO): 8,0 (m, 4 H), 4,5 (m, 2 H), 3,7 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H) és 2,90 (s, 3 H) ppm. A termék nem különböztethető meg az 1. példában ismertetett terméktől, illetve a 191 716 számú amerikai egyesült államokbeli bejelentésünkben ismertetett terméktől. 12 példa A) lépés A 11. példa A) lépésében ismertetett módon eljárva és N-metil-szacharinból, illetve bróm- vagy jód-ecetsav-2-metoxi-etilészterből kiindulva 2-(2-metil-3- -hidroxi-2,3- -dihidro -1,2 -benzizoszulfonazol -3 -il) -2 - -bróm-ecetsav-2-metoxi-etilészter, illetve 2-(2-metil-3-hidroxi -2,3 -dihidro -1,2 -benzizoszulfonazol -3 -il) - -2-jód-ecetsav-2-metoxi-etilészter állítható elő. B) lépés A 11. példa B) lépésében ismertetett módon eljárva, 2 -(2 -metil-3 -hidroxi-2,3-dihidro -1,2 -benzizoszulfonazol-3-il)-2-halogén-ecetsav-2-metoxi-etilészterekből és az alább táblázatban megadott hidridekből, az ugyancsak ott megadott oldószerben és hőmérsékleten a G reakcióvázlat szerint 4-hidroxi-2-metil- 2 H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxid-2-metoxi-etilészter állítható elő. X Fém-hidrid Hőmérséklet Oldószer (°C) Cl KH 25 DMF1 Cl CaH2 45 DMF Cl NaH 35 DMAC2 Cl NaH 50 1-M-2-P3 Cl KH 50 HMPA4 Cl KH 40 DMF Br NaH 35 DMAC Br NaH 35 DMSO' Br KH 25 DMF Br CaH2 50 DMAC Br Call 2 50 DMSO Br KH 30 HMPA 'DMF = dimetil-formamid 2DMÁC = = dimetil-acetamid H-M-2-P = l-metil-2-pirrolidon 4HMPA : = hexametil-foszforsavamid sDMSO = = dimetil-szulfoxid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
