186977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piroxicam-származékok előállítására
14 186977 15 4 -Hidroxi -2 -metil -2 H -1,2 -benzotiazin -3 -karbonsav-1,1-dioxid-metilészter [(I) általános képletű vegyület, Y = metilcsoport] 13. példa A) lépés 2 -(2 -Metil -3 -hidroxi -2,3 -dihidro -1,2 -benzizoszulfonazol-3-il)-2-klór-ecetsav-metilészter [(II) általános képletű vegyület, X = klóratom és Rj = metilcsoport] Nitrogénatmoszférában 9,2 g (0,19 mól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzióhoz pentánnal ólajmentesre mosása után 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd az így képződött szuszpenzióhoz 15,9 g (0,08 mól) N-metil-szacharin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal kapott oldatát adjuk. Az így kapott szuszpenziót 40 °C-ra melegítjük, majd egy óra leforgása alatt hozzáadjuk 7 ml (0,08 mól) klór-ecetsav-metilészter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 40—45 °C-on tartva. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 35—42 °C-on keverjük 4 órán át, majd 700 ml 5%-os vizes sósavoldatba öntjük. A kapott vizes elegyet 100-100 ml metilén-kloriddal hétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot először 5%-os sósavoldattal, azután telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 21 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olyan sűrű olaj formájában, amely állás közben megszilárdul. A kapott szilárd anyag egy részét izopropanollal eldörzsölve 122—125 °C olvadáspontú fehér csapadékot kapunk. NMR-spektrum (D6—DMSO): 8,1—7,6 (m, 5 H), 5,05 (s, 1 H), 3,45 (s, 3 H) és 2,7 (s, 3 H) ppm. Elemzési eredmények a CnH1205NSCl képlet alapján: számított: C = 43,2%, H = 3,9%, N = 4,6%; talált: C = 43,1%, H = 4,0%, N = 4,6%. B) lépés 4 -Hidroxi -2 -metil -2 H -1,2 -benzotiazin -3 -karbonsav - -1,1 -dioxid-metilészter 63 mg, (0,0013 mól), pentánnal olajtól mentesre mosott nátrium-hidrid 8 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 400 mg (0,0013 mól) 2-(2-metil-3-hidroxi-2,3-dihidro-I,2-benzizoszulfonazol-3-il)-2-klór-ecetsav-metilészter 8 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 1,25 órán át 35 °C-on tartjuk és ezután 80 ml hideg 5%-os sósavoldatba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk, 280 mg (80%) mennyiségben a 162—163 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. Ez a termék nem különböztethető meg 3591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, illetve a 6. és 7. példákban ismertetett terméktől. 14. példa A) lépés A 13. példa A) lépésében ismertetett módon eljárva N-metil-szacharinból és megfelelő halogén-eeetsav-alkilészterekből a következő (II) általános képletű 1,2-benzizoszulfonazol-származékok állíthatók elő: X Rí Cl —OCH2CH3 Cl —0(CH2)2CH3 Cl —OCH(CH3)2 Cl —0(CH2)3CH3 Cl-OC(CH3)2 Cl —OCH2CH(CH3)2 Br —och3 Br —och2ch3 Br-0(CH2)2CH3 Br-0(CH2)3CH3 Br —OCH2CH(CH3)2 I —och3 I —och2ch3 I —OCH(CH3)2 I —0(CH2)3CH3 I —OCH2CH(CH3)2 I-OC(CH3)3 B) lépés A 13. példa B) lépésében ismertetett módon az alábbi táblázatban azonosított 1,2-benzizoszulfonazol-származékból és fém-hidridből, az ugyancsak ott ismertetett oldószerben és hőmérsékleten a H reakció vázlat szerint a megfelelő 4-hidroxi-2-metil-2 H-1,2- -benzotiazin-3-karbonsav-l, 1 -dioxid-alkilészterek állíthatók elő. X R, Fémhidrid Hő- Oldószer mérséklet (°C) Cl —0CH3 KH 25 DMF1 Cl —och2ch3 NaH 30 DMAC2 Cl —0(CH2)2CH3 NaH 35 DMF Cl —OCH(CH3)2 CaH2 50 DMSO3 Cl —0(CH2)3CH3 NaH 45 DMAC Cl-OC(CH3)3 KH 31 HMPA4 Cl —OCH2CH(CH3)2 KH 25 1-M-2-P5 Br —och3 NaH 35 DMF Br —och2ch3 KH 35 DMF Br —0(CH2)3CH3 KH 25 DMAC Br —0(CH2)2CH3 CaH2 45 DMSO Br —OCH2CH(CH3)2 NaH 50 1-M-2-P I —och3 KH 40 DMF I —och2ch3 NaH 40 HMPA I —OCH(CH3) KH 35 DMSO I —0(CH2)3CH3 CaH2 50 DMSO I —OCH2CH(CH3) NaH 30 DMAC I —OC(CHs)3 KH 25 DMF 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
