186977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piroxicam-származékok előállítására
10 186977 11 7. 'példa ■ 4 -Hidroxi -2 -metil -2 H -1,2 -benzotiazin-3 -karbonsav - -l,ldioxidmetilészter [(I) általános képletű vegyidet, Y = metoxicsoport] A 6. példa szerinti módszerhez hasonló módon 40 °C- on 2,9 g (0,015 mól) X-inetil-szacharin és 9,8 g (0,09 mól) klór-ecetsav-metilészter 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 2 óra leforgása alatt 864 mg (0,036 mól) 99%-os nátrium-hidridet adunk. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 40—45 °C-on 2 órán át keverjük, majd 150 ml 5%-os sósavoldatba öntjük. A kivált csapadekot kiszűrjük, majd szárítjuk, 3,07 g (76%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva. 8. példa A 6. példában ismertetett módszer szerint N-metil-szacharinból, az alábbi táblázatban megadott halogén-ecetsav-alkilészterbőlésfém-hidridből, az ugyancsak a táblázatban megadott hőmérsékleten és oldószerben az F, reakció vázlat szerint egy megfelelő 4 -hidroxi -2 -metil -2 H-1,2 -benzotíazin -3 -karbonsav-1,1-dioxid-alkilészter állítható elő. X Y Fém-hidrid Hő- Oldószer mérséklet (°C) Cl —0CH2CH3 KH 45 DMF1 Cl —0(CH2)2CH3 NaH 50 DMF Cl —OCH(CH3)2 CaH2 60 DMSO2 Cl —och3 CaH2 70 HMPA3 Cl —0(CH2)3CH3 NaH 30 DMAC4 Cl —OC(CH3)3 KH 45 DMF Cl —OCH2CH(CHü2 NaH 45 1-M-2-P5 Br —och3 NaH 25 DMF Br —OCH2CH3 NaH 45 DMF Br —0(CH2)2CH3 KH 45 DMSO Br —0(CH2)2CH3 CaH2 70 DMAC Br-0(CH2)3CH3 KH 60 1-M-2-P Br —OCH,CH(CH3)2 NaH 45 DMSO I —och3 NaH 45 DMF I —och2ch3 KH 60 DMAC I —OCH(CH3)2 KH 35 DMSO I —0(CH2)3CH3 NaH 40 HMPA I —OCH2CH(CH3)2 CaH2 70 DMSO I-OC(CH3)3 NaH 45 DMAC ]DMF = dimetil-formamid zDMSO = dimetil-szulfoxid 3HMPA = hexametil-foszforsavamid 4DMAC = dimetil-acetamid 6l-M-2-P = l-metil-2-pirrolidon 9. példa 4 -Hidroxi -2 -metil -N -(2 -piridil) -2 H -1,2 -benzotiazin - -3-karboxamid-l, 1 -dioxid (piroxicam) A) lépés N-(2-piridil)-klór-acetamid 9,42 g (0,1 mól) 2-amino-piridin 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához eseppenként hozzáadjuk 4,0 ml (0,05 mól) klór-acetil-klorid 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet —20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük, majd 50 ml yizet adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist ezután vízzel, majd telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 6,64 g (78%) mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 114—117 °C. Elemzés céljából egy kis mennyiségű anyagot acetonitrilből átkristályosítunk, aminek következtében az olvadáspont 122 °C-ra emelkedik. NMR-spektrum (CDC13): 9,0 (s, 1H), 8,4—6,9 (m, 4H) és 4,15 (s, 2H) ppm. B) lépés Piroxicam 590 mg (3 millimól) N-meti I -szacharin és 1,02 g (6 millimól) N-(2-piridil)-klór-acetamid 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 40 °C-on 1 óra leforgása alatt 250 mg (10,3 millimól) 99%-os nátriumhidridet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük és ezután hozzáadjuk 100 ml 5%-os sósavoldat és 300 ml jég «legyéhez. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk, 24 mg anyagot kapva. A szűrletet 50-50 ml metilén-kloriddal hatszor extraháljuk, majd az extraktumokat összeöntjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 400 mg nyers terméket kapva. A termék vékonyrétegk romatográfí ásan és nagynyomású folyadékkromatográfiásán azonosítható. 10. példa A 9. példa szerinti módszerrel N-metil-szacharinból, továbbá az alábbi táblázatban azonosított N-(2 -piridil)-halogén-acetamidból és fém-hidridből, az alábbi táblázatban megadott hőmérsékleten és oldószerben 4 -hidroxi -2 -metil -N -(2 -piridil) -2 H -1,2 - benzs-tíazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, azaz piroxioam állítható elő az F., reakcióvázlatban bemutatott módon. X Fém-hidrid Hőmérsék-Oldószer let (°C) Cl KH 50 DMSO1 Cl KH 70 DMAC2 Cl CaH, 60 DMAC Cl NaH 45 HMPA3 Cl NaH 25 1-M-2-P4 Br NaH 40 DMF5 Br NaH 50 DMAC 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
