186977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piroxicam-származékok előállítására
8 186977 9 4-hidroxi-2 H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxid-2-metoxi-etiIésztert, 9,26 g (0,098 mól) 2-amino-piridint és 500 ml xilolt, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk és a xilolt közel 100 ml/óra sebességgel ledesztilláljuk úgy, hogy a lombikban areakcióelegy térfogatát friss xilol adagolása útján közel állandó értéken tartjuk. 6 óra elteltével a fejhőmérséklet —amely eddig csaknem állandóan 134 °C körüli volt — 142 °C-ra nő és a visszafolyás aránya csökken. Ezt követően a reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, hexánnal mossuk és vákuumban 45 °C-on szárítjuk. így 28,5 g (96%) mennyiségben a 167—174 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Átkristályosítás céljából az így kapott termékből 25 g-ot felveszünk 190 ml 70—75 °C hőmérsékletű di-10 15 3 órán át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezt követően hirtelen 150 ml 5%-os sósavoldatba öntjük, majd a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. Mennyisége 1,9 g. További tisztítás nélkül köztitermékként hasznosítjuk. 5. példa Az 1. példa B) részében ismertetett módon N-metil-szacharinból, egy halogén-ecetsav-2-metoxi-etilészterből és egy fém-hidridből az alább megadott oldószerrel és hőmérsékleten az E reakcióvázlat szerint 4 -hidroxi-2-metil-2 H-1,2-benzo-tiazin-3-karbonsa v-l,l-dioxid-2-metoxi-etilészter állítható elő. metil-acetamiddal, majd a kapott oldat hőmérsékletét 75-—80 °C-on tartva az oldatot 1,26 g aktívszénnel ke-X Fém-hidrid Hőmérséklet Oldószer zeljük és ezután diatómaföldön 55 ml meleg dimetil-20 (°C)-acetamiddal átszűrjük. Eközben 173 ml aceton és 173 ml víz elegyét 5—10 °C-ra lehűtjük, majd ehhez a Cl KH 25 DMSO1 lehűtött elegyhez lassan, 10—15 perc leforgása alatt Cl KH 50 DMAC2 hozzáadjuk az előbb kapott szűrletet. A kivált kristá-Cl KH 65 HMPA3 lyokat 0—5 °C-on 5 percen át szemcsézzük. Az átkristá-25 Cl CaH2 70 DMSO lyosított piroxicamot kiszűrjük és 154 ml hideg méta-Cl NaH 60 1-M-2-P4 * nollal mossuk. Hozam: 18,75 g (75%). A nujolpárnában Br CaH2 45 DMF6 felvett infravörös spektrum megegyezik egy hiteles Br KH 25 DMF pirocixam-minta spektrumával. Br NaH 30 HMPA 30 Br CaH2 55 DMAC Br CaH2 65 DMSO 3. példa I NaH 50 DMF I NaH 60 DMSO 4 -Hidroxi -2 -metil -2 H -1,2 -benzotiazin -3 -karbonsav -I KH 50 1-M-2-P -l,l-dioxid-2-metoxi-etilészter [(I) általános képletű 35 I KH 65 HMPA vegyület, Y = 2-metoxi-etilcsoport] I CaH2 70 DMF I NaH 60 1-M-2-P Az 1. példa B) lépésében ismertetett módszerhez ha-4DMSO = dimetil-szulfoxid sonló módon 35 °C-on 3,0 g (0,015 mól) N-metil-szacha-2T)MAC = dimetil-acetamid rin és 2,6 g (0,017 mól) klór-ecetsav-2-metoxi-etilészter 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 1 óra leforgása alatt hozzáadunk 1,0 g 91%-os nátrium-hidridet. Exoterm reakció megy végbe, amelynek eredményeképpen a reakcióelegy hőmérséklete 55 °C-ra nő. A reakcióelegyet az adagolás befejezését követően 2 6. példa órán át keverjük, majd 5%-os sósavoldatba öntjük és a kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, majd a maradékot 10 ml meleg dimetil-formamidban oldjuk és a kapott oldatot hozzáadjuk 100 ml 2%-os sósavoldathoz. Az ekkor kapott szuszpenziót lehűtése után 30 percen át keverjük, majd szűrjük. A kiszűrt anyagot szárítva 1,12 g (24%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely azonos az 1. példa B) lépése szerinti termékkel. 3HMPA = hexametil-foszforsavamid 4l-M-2-P = l-metil-2-pirrolidon 5 DM F = dimetil-formamid 4 -Hidroxi -2 -metil -2 H -1,2 -benzotiazin -3 -karbonsav - -1,1-dioxid-metilészter [(I) általános képletű vegyülot, Y = metoxicsoport] 50 4. példa Az 1. példa B) lépése és a 3. példa szerinti módszerhez hasonló módon 3,0 g (0,015 mól) N-metil-szacharin és 6,0 g (0,03 mól) bróm-ecetsav-2-metoxi-etilészter 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 1 óra leforgása alatt 864 mg 99%-os nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet ezután 40—45 °C-on tartjuk 55 60 40 °C-on 2,9 g (0,015 mól) N-metil-szacharin és 2,63 g (0,03 mól) klór-ecetsav-metilészter 10 ml dimetil-formadmiddal készült oldatához 2 óra leforgása alatt 864 mg (0,036 mól) 99%-os nátrium-hidridet adunk, majd az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 40—-50 °C-on 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 150 ml 5%-os sósavoldatba öntjük. A kicsapódott terméket kiszűrjük és szárítjuk, 3,41 g (84%) terméket kapva. A termék azonos a 3 591 584 számú amerikai egyesüli államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett termékkel. 5
