186975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazolo-kinazolin-származékok előállítására
8 186975 9 nilát és 750 ml tömény hidrogén-klorid elegyét 1 liter etanolban 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, míg vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel nem találunk kiindulási anyagot az elegyben (szilikagél, 5% metanolt tartalmazó diklór-metán). Az elegyet lehűtjük és a kikristályosodó terméket leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 186 g terméket kapunk 93% hozammal, olvadáspontja 188—188,5 °C. C lépés: 2-Klór-3-(n-propil)-kinazolin-4(3H)-on 181 g (0,887 mól) 3-(n-propil)-kinazolin-2,4-(lH, 3H)-diont 1200 ml foszforil-kloridban 2 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk, míg vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (szilikagél, 2% metanolt tartalmazó diklór-metán) kimutatható, hogy a kiindulási anyag fő tömege átalakult. A vékonyréteg-kromatográfiás meghatározást úgy végezzük, hogy a reakcióelegyből kis mennyiséget jég—víz keverékre pipettázunk, megvárjuk, míg a foszforil-klorid 0 °C-on hidrolizál (15 perc), majd a hideg oldatot kloroformmal extraháljuk. Kismennyiségfí kiindulási diont valószínűleg észlelünk a kromatográfiás lemezen futtatáskor, ami az imino-klorid hidrolíziséből származik. A hidrolízis a reakcióelegy kromatográfiás célra történő feldolgozása során játszódik le. A feleslegben lévő foszforil-klorid fő tömegét ezután vízsugár-szivattyú alkalmazása mellett elpárologtatjuk, a hőmérsékletet 50 °C alatt tartva, majd a maradék elegyet (400 ml) óvatosan, keverés közben 4 kg jég—víz-keverékbe öntjük. A hőmérsékletet 0 °C-on tartva 30 perc alatt elhidrolizáljuk a maradék foszforil-kloridot, majd az elegyet 0 °G-on kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott szilárd nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. D lépés: 2-Hidrazino-3-(n-propil)-kinazolin-4(3H)-on A nyers imino-kloridot 800 ml etanol és 400 ml hidrazin-hidrát elegyében oldjuk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, míg vékonyrétegkromatográfiás kimutatás szerint (szilikagél, 2% metanolt tartalmazó diklór-metán) a reakcióelegy nem tartalmaz imino-kloridot. Az elegyhez 500 ml vizet adunk és lehűtjük, a hűtésre megindul a termék kristályosodása. A csapadékot leszűrjük, vízzel alaposan kimossuk és foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk. 158 g terméket kapunk halványsárga kristályok alakjában, az összhozam 82%. Olvadáspontja 125— 128 °C. IR-spektrum (cm-1): 761, 1448, 1482, 1568, 1583, 1680, 3320. B) 2-Hidrazino-3-izopropil-kinazolin-4(3H)-on előállítása A 2-hidrazino-3-(n-propil)-kinazolin-4(3H)-on előállításra használt eljárás szerint, de a megfelelő (X) általános képletű vegyületből kiindulva 57% hozammal állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 123—124 °C. IR-spektrum (cm-1): 775, 1315, 1370, 1480, 1585, 1680, 3320. C) 3-(n-Butil)-2-hidrazino-kinazolin-4(3H)-on előállítása A 2-hidrazino-3-(n-propil)-kinazolin-4(3H)-on előállítására használt eljárás szerint, de a megfelelő (X) általános képletű vegyületből kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, 33% hozammal. IR-spektrum (cm-1): 770, 1060, 1140, 1480, 1570, 1590, 1680, 3290. 2. kísérlet A ) 3-Benzil-2-hidrazino-kinazolin-4(3H)-on előállítása, melyet a 32. példában a (IV) általános képletű vegyület kiindulási anyagaként használunk [ab) eljárás] A lépés: 3-Benzil-2-tio-kinazolin-2,4(lH, 3H)-dion 22,5 g (0,165 mól) antranilsavat 300 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk, és 25 g (0,168 mól) benzil-izocianátot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán keresztül forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük, a csapadékot éterrel alaposan kimossuk, és foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk. 13,7 g terméket kapunk, a hozam 31%, olvadáspontja (kapillárisban) 253—254 °C. B lépés: 3-Benzil-2-hidrazino-kinazolin-4-(3H)-on 13,3 g (0,05 mól) 3-benzil-2-tio-kinazolin-2,4(lH,3H)-d ont 160 ml etanolban szuszpendálunk, majd 10 ml hidrazin-hidrátot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 órán keresztül forraljuk, ezalatt az idő alatt, a termék kikristályosodik. A terméket leszűrjük, kevés alkohollal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. 8,4 g terméket kapunk. Az anyalúgot továbbhevítjük, majd az etanolt elpárologtatjuk, a terméket leszívatjuk és szárítjuk, így további 1,25 g terméket kapunk. Összesen 9,65 g cím szerinti terméket kapunk, 71% hozammal, olvadáspontja (kapillárisban) 156—158 °C. IR-spektrum (cm"1): 1286, 1450, 1477, 1520—1610, 1688, 2300—3700. Bj 3-Etil-2-hidrazino-kinazolin-4(3H)-on előállítása A 3-benzil-2-hidrazino-kinazolin-4(3H)-on előállítására használt eljárás szerint, de a megfelelő (VII) általános képletű vegyületből kiindulva állítjuk elő a cím szerinti terméket. 1. példa l-Piperidinometil-4-(n-propil)-l,2,4-triazolo[4,3-a]-kiuazolin-5 (4H)-on—hidrogén-klorid—hidrát előállítása A lépés: l-klórmetil-4-(n-propil)-l,2,4-triazolo[4,3-a]kinazolin-5(4H)-on 156 g (0,72 mól) 2-hidrazino-3-(n-propil)-kinazolin-4(3H)-ont 500 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd részletekben, jégfürdőben hűtve az elegyet, 90 g (0,80 mól) klór-acetil-kloridot adunk hozzá, amelynek befejeztével a reakcióelegyet forró vízfürdőn 3 órán keresztül melegítjük, míg a vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint (szilikagél, etil-aoetát) nem találunk kiindulási anyagot az elegyben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
