186975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazolo-kinazolin-származékok előállítására
10 186075 11 Az elegyet 1000 ml víz, 1000 ml etil-acetát és 500 ml diklór-metán elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 500 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat ezután kétszer 500 ml vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kristályos maradékot éterrel eldörzsöljük, leszívatjuk, éterrel mossuk és foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk. 146 g terméket kapunk, 74% hozammal, olvadáspontja (kapillárisban) 141—145 °C. B lépés: l-piperidinometil-4-(n-propil)-l,2,4-triazolo--[4,3-a]-kinazolin-5(4H)-on—hidrogén-klorid—hidrát 111 g (0,40 mól) l-klórmetil-4-(n-propil)-l,2,4-triazolo[4,3-a]kinazolin-5(4H)-ont 500 ml toluolban szuszpendálunk és 73,6 g (0,87 mól) piridint adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán keresztül forraljuk,míga vékonyréteg-kromatográfiás kimutatás szerint (szilikagél, etil-acetát) nem találunk kiindulási anyagot a reakcióelegyben. Az elegyet 1000 ml víz és 1000 ml etil-acetát elegyébe öntjük és kirázzuk. A fázisok elválasztása után a vizes fázist kétszer 250 ml etil-acetáttal tovább extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kristályos terméket éterrel eldörzsöljük, leszívatjuk, éterrel alaposan kimossuk és foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk. 108,6 g szabad bázist kapunk első lépésben, majd további kristályosítás során még 4,5 g bázist kapunk. A hozam összesen 86,5%, olvadáspont (kapillárisban) 160—166 °C. 11 g szabad bázist 500 ml forró etanolban oldunk, hidrogén-klorid—éter elegyet, majd étert adunk hozzá. Az edény falát megkapargatva a só kristályosodik, leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 84,4 g terméket kapunk. További 20 g terméket kapunk az anyalúgból, majd a termékeket egyesítve, forró metanolból — melyhez étert adunk — átkristályosítjuk. A kristályos terméket szűrjük, éterrel alaposan kimossuk és vákuumban szárítjuk. A terméket 70 °C-on vákuumban szárítjuk, a metanol-nyomok eltávolítása céljából, majd állás közben a száraz só vizet vesz fel a levegőből, ezáltal égy kristályvizes só képződik. 100,6 g cím szerinti terméket kapunk, 77,5% hozammal, olvadáspontja (kapillárisban) 210—216 °C. 2—42. példa A lépés: Az 1. példa A lépésében leírtak szerint eljárva, amegfelelő (II) általános képletű vegyületekből kiindulva állítjuk elő a II. táblázatban felsorolt (IV) általános képletű vegyületeket, a (IV) általános képletben Hal jelentése klóratom. A II. táblázatban az aa) eljárás megjelölés azt jelenti, hogy a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyületből állítjuk elő, az 1. kísérletben leírtak szerint, míg az ab) eljárás azt jelenti, hogy a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet a 2. kísérletben leírtak szerint állítjuk elő egy (VI) általános képletű vegyületből. A 4-allil-l-(2-klór-etil)-l,2,4-triazolo[4,3-a]-kinazolin-5(4H)-ont — melyet a 35. példa ismertet- az alábbi módon is előállíthatjuk, az utóbbi eljárásra mint d) eljárásra utalunk a II. táblázatban. A lépés: 3-Allil-2-[2-(3-klór-propionil)-hidrazino]-kinazolin-4(3H)-on 4,50 g (0,0208 mól) 3-allil-2-hidrazino-kinazolin-4(3H)-on és 5,75 g (0,0416 mól) vízmentes káliumkarbonát elegyéhez 100 ml kloroformban keverés közben szobahőmérsékleten 2,2 ml (2,91 g, 0,023 mól, 1,1 ekvivalens (3-klór-propionil-kloridot adunk. Szinte rögtön kiválik a csapadék, egy óra elteltével 50 ml vizet adunk a kevert elegyhez, a kálium-karbonát oldására. Az elegyet szűrjük. A terméket kétszer mossuk vízzel, majd kétszer éterrel, etanolból át kristályosítjuk és 80 °C-on foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk. 5,79 g terméket kapunk, 91% hozammal olvadáspontja 151—153 °C. B lépés: 4-Allil-l-(2-klór-etil)-l,2,4-triazolo[4,3-a]-kinazolin-5(4H)-on 5,30 g (0,0173 mól) 3-allil-2-[2-(3-klór-propionil)-hidrazino]-kinazolin-4(3H)-on és 10 mg p-toluolszulfonsav—hidrátot 300 ml etanolban 17 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk, míg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint nem találunk kiindulási anyagot a reakcióelegyben. Az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó sárga olajat diklór-metánban oldjuk, kétszer mossuk vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk (Kicselgel 60, eluens: 1% metanolt tartalmazó diklór-metán), végül etanolból átkristályosítjuk. 2,625 g cím szerinti terméket kapunk, 53% hozammal, olvadáspontja 142,5—144 °C. Az 1. példa B lépésében leírtak szerint eljárva, a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva állítjuk elő a III. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket a III. táblázat 1—35. és 38—42. példáiban. A ITT. táblázat 37. példa szerinti vegyületét az alábbiak szerint állítjuk elő: 1,5 g l-klórmetil-4-metil-l,2,4-triazolo-[4,3-a]kinazolin-5(4H)-ont 0,7 g imidazolidin-tionnal 30 ml acetonban 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A termék a visszafolyatás során kikristályosodik, leszűrjük, acetónnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,95 g terméket kapunk, 92% kitermeléssel, olvadáspontja 245—250 °C (bomlással), etanol—dietiléter-elegyből átkristályosítva. A 36. példa szerinti vegyületet a 37. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Az 1—42. példák szerinti célvegyületek elemzési eredményeit a TV. táblázatban közöljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
