186975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazolo-kinazolin-származékok előállítására
6 186975 7 1,0 B) A légzési vitálkapacitás és ellenállás mérése (11MG- tesz) 400—650 g súlyú hím Dunkin Hartley tengerimalacokat Hypnor (1 ml/kg i.m.) és Valium (5 mg/kg i.p.) kombinációjával altatunk. A légcsőbe kanült vezetünk. A jobboldali nyaki vénába vezetett kanülön át adagoljuk a vizsgálandó vegyületeket és a baloldali nyaki verőérbe vezetett kaniil útján mérjük a vérnyomást. Az állatokat 6—8 ml ki- és belégzési térfogattal lélegeztetjük, 980—1176 Pa feltöltő nyomás mellett. A légzés gyakoriságát percenként 40—50-re állítjuk. Az állatokat 4 mg/kg i.v. adott gallamin-trietjodiddal előkezelve bénít juk a légzőizmokat . A lélegeztetőkészülék belélegeztető ágában oxigéndúsítást alkalmazunk. A légzési ellenállást kényszerrezgés segítségével mérjük [Clay, T. P. és Hughes, J. M. B.: J. Physiol. 308, 427 (1980)]. A szinuszos nyomáshullámokat állandó tüdőtérfogat melletti átfolyással osztjuk meg, az ellenállás-változások kimutatása céljából. A szinuszos hullámokat 6—7 Hz frekvenciát adó megafonnal keltjük, nyomásátalakítón, pneumotachográfon és differenciál nyomásátalakítón keresztül, hogy kimutassuk a hullámalak nyomásból és átfolyásból származó összetevőit. Az ellenállás azonnali meghatározását hasonló eszközzel végezzük, és Devices M4 kiírószerkezettel kirajzoltatjuk. A vizsgált vegyületek és a hatás kiértékelése azonos a Konzett—Rossler módszernél leírtakkal. Az eredményeket az I. táblázatban adjuk meg. Hatásos dózis a vizsgált vegyületek azon mennyisége, ami a hisztaminindukálta ellenállás-változást 50%-kal csökkenti. I. táblázat (I) általános képleté vegyületek farmakológiai hatásának vizsgálata Példa K R G-teszt ED60 (mg/kg) R M G-teszt ED60 (mg/kg) 1. 0,12 2. 0,50 3. 5,28 4. 2,0 5. 0,096 0,3 6. 5,0 7. 0,33 8. 1,0 10. 1,97 11. 1,8 12. 1,3 14. 2,9 19. 0,185 20. 0,8 21. 0,11 0,15 22. 0,84 23. >1 1,0 24. 2,76 1,8 25. 5,0 3,5 26. 3,75 1,0 27. 0,8 29. 0,35 0,5 30. 31. 0,58 33. 0,31 Az (I) általános képletö vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosíthatók. A gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyíiletet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverj ük. Az (I) általános képletű vegyületekből vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikból szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmények készíthetők, amelyek kívánt esetben más hatóanyagot is tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények orális, rektális vagy parenterális alkalmazásra készülhetnek, a helyi alkalmazást is beleért ve. A hatóanyagból előnyösen tabletta, bevonatos tabletta-, zselatin kapszula-, granula-, aeroszol-, kúp- vagy oldat-formájú — például injekció — készítményt állítunk elő. A hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt segédanyagokkal — például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem-vizes hordozóanyagokkal, növényi vagy állati eredetű zsírokkal, paraffinszármazókokkal, glikolokkal, különféle hajtóanyagokkal, nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerekkel és/vagy konzerválószerekkel — keverhetjük össze. A készítményeket előnyösen dózisegység formában készítjük ki, ahol minden egység meghatározott menynyiségű hatóanyagot tartalmaz. A felnőttek számára készített célszerű dózisegység 2—2000 mg, előnyösen 2—1000 mg hatóanyagot tartalmaz. Az orális napi dózis a hatóanyagtól, a kezelt személytől és a panaszoktól függően, például 2—2000 mg lehet felnőttek esetén. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk részleteiben ismertetni. /. kísérlet AJ 2-Hidrazino-3-(n-propil)-kinazolin-4(3H)-on előállítása, amelyet az 1—18. példában (II) általános képletű kiindulási anyagként használunk [aa) eljárás] .1 lépés: Metil-N-[N’-(n-propil)-karbamoil]-antranilát 159 g (1,053 mól) metil-antranilát, 5 ml trietil-amin és 134 g (1,58 mól) n-propil-izocianát elegyét 700 ml 60—70 °C-os petroléterben visszafolyató hűtő alatt 17 órán át forraljuk, míg vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (szílikagél, diklór-metán) úgy találjuk, hogy nincs metil-antranilát az elegyben. Az elegyet lehűtjük és a kivált csapadékot szűrjük, kevés hideg petroléterrel mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. 236 g anyagot kapunk, 95% hozammal, olvadáspontja 101,5—102,5 °C. B lépés: 3-(n-propil)-kinazolin-2,4(lH, 3H)-dion 232 g (0,983 mól) (N-[N’-(propil)-karbamoil]-antra-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
