186974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3a,7a-transz-4-(7,7-etiléndioxi-3-oxo-oktil)-7abéta-metil-perhidro indán-1,5-dion előállítására
4 186974 5 végre. A bázis és a (IV) képletű vegyület mólaránya nem döntő jelentőségű tényező, előnyösen azonban a bázist fölöslegben, célszerűen 2—10-szeres moláris fölöslegben használjuk fel. A gyűrűzárást körülbelül 40—80 °C-on, előnyösen a vizes alkoholos közeg forráspontján hajthatjuk végre. A reakció körülbeül 15 perctől 2 óráig terjedő időt vesz igénybe; a reakciót előnyösen körülbelül 1 órán át végezzük. A gyűrűzárást célszerűen közömbös gáz-atmoszférában, például nitrogénatmoszférában hajthatjuk végre. A reakcióelegyet önmagában ismert módon dolgozhatjuk fel, például úgy, hogy az elegyet semlegesítjük, a szerves oldószert eltávolítjuk, majd a terméket megfelelő szerves oldószerrel kivonjuk a vizes maradékból. A kapott (I) képletű vegyület rendszerint elegendően tiszta ahhoz, hogy további műveletekben — például 19-nor-androszt-4-én-3,17-dion előállításában — közvetlenül felhasználható legyen; kívánt esetben azonban az (I) képletű vegyületet kromatográfiás úton (például szilikagólen végzett kromatografálással) tovább tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárás igen jelentős előnye, hogy a jelenlévő oxo-csoportok védelmére vagy egyéb módosítására nincs szükség. Kísérleteink során a (II) képletű savból egyéb vegyes anhidrideket is kialakítottunk, és a továbbiakban ezeket a vegyes anhidrideket is felhasználtuk a fent ismertetett Grignard-reakcióban és gyűrűzárásban. Azt tapasztaltuk, hogy a (II) képletű sav pivalinsavval képezett vegyes anhidridjének felhasználásával meglepően jobb eredményeket érünk el, mint ha a vegyes anhidrideket egyéb savakkal alakítjuk ki. Különösen meglepő az a tapasztalatunk, hogy a Grignard-reakció kiváló sztereoszelektivitással megy végbe, azaz a Grignard-reagens sokkal nagyobb mértékben addícionálódik a vegyes anhidrid dioxopropionsav-láncának karbonil-csoportjára, mint a pivaloil-csoportban lévő karbonil-csoportra, illetve a gyűrűhöz kapcsolódó két oxo-csoportra. Ennek a meglepően nagy sztereoszelektivitásnak tulajdonítható az a tény, hogy az (I) képletű vegyület igen nagy — a (II) képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva körülbeül 80 %-os — hozammal állítható elő. Meglepő az a tapasztalatunk is, hogy ha a vegyes anhidrid-képzéshez pivalinsavtól eltérő savakat használunk fel, még a szférikusán igen nagy mértékben gátolt karbonsavak (például 2,4,6-trimetil-benzoesav) alkalmazásakor sem érünk el az előbbi értéket megközelítő hozamot. Miként már korábban közöltük, a találmány szerinti eljárás termékéből előállítható (I) képletű triciklusos vegyületet egyszerűen átalakíthatjuk értékes, ismert szteroid-vegyületekké, például 19-nor-androszt-4-én-3,17-dionná. A 19-nor-androszt-4-én-3,17-dion előállítása során az (I) képletű vegyületet szelektíven hidrogénezzük (a hidrogénezést például metanolos közegben, trietilamin jelenlétében, csontszénre felvitt palládium-katalizátor alkalmazásával végezzük), majd a kapott termeket sav jelenlétében ciklizáljuk. A gyűrűzáráshoz előnyösen vizes sósavoldatot használunk fel, és a reakciót célszerűen alkoholos közegben, például metanolban hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesebben ismertetjük. A példákban a természetes szteroidokéval azonos térbeli konfigurációjú vegyületek előállítását írjuk le; a találmány szerinti eljárást azonban az optikai antipódok és a megfelelő racemátok előállítására is alkalmazhatjuk. 1. p 'Ida 5,00 g (+)-3-(7aß-metil-2,3,3aa,4,5,6,7,7a-oktahidro-lH-indén-l,5-dion-4a-il)-propionsav (op.: 108— 109 °C) és 2,12 g trietilamin 48 ml vízmentes tetrahidrof uránnal készített oldatát nitrogén-atmoszférában —30 °C-ra hűtjük. Az oldatot 5 percig —30 °C-on keverjük, majd az oldatba 2,56 g 99 %-os trimetil-acetilkloridot fecskendezünk. Azonnal megindul egy fehér csapadék kiválása. A reakcióelegyet —20±3 °C-ra hagyjuk melegedni, majd 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyből mintát veszünk, a mintát szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Maradékként a (+)-3-(7aß-metil-2,3,3a«,4,5,6,7,7a-oktahidro-lH-indén-l,5-dion-4«-il)-propionsavnak és a pivalinsavnak a vegyes anhidridjét kapjuk. A hígítatlan minta infravörös spektrumában 1820, 1745, 1710, 1010 és 1040 cm=1-nél észlelhető jellemző sáv. A reakcióelegyet —70 °C-ra hűtjük, és az elegyhez 40 perc alatt 22,1 ml 0,95 mólos tetrahidrofurános Grignard-reagens-oldatot adunk, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete —67 °C és —70 °C közötti értéken maradjon. A Grignard-reagenst 5-klór-2-pentanon-etilénketálból készítjük. A beadagolás után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd —20 °C-ra hagyjuk melegedni, és az elegyhez 25 ml vizet adunk. A reakcióelegyet 5 percig erélyesen keverjük, majd a tetrahidrofuránt lepároljuk, ügyelve arra, hogy az oldat a lehető legkisebb mértékben érintkezzen levegővel. A maradék kis részletét feldolgozzuk. (+)-3a,7a-tra nsz-4-(7,7-etil0ndioxi-3-oxo-oktil)-7aß-metil-perhid’0-indán-l,5-diont (IV) képletű vegyület) kapunk. luira vörös spektrum sávjai: 1740, 1710, 1370 cm“1. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e=350,335 XMR-spektrum vonalai: 8=3,94 (s, 4H), 1,30 (s, 3H , 1,16 (s, 3H) ppm. Az eljárás termékét úgy alakíthatjuk át (I) képletű vegyületté, hogy a maradékhoz 30 ml metanolt adunk. A metanolos oldathoz 7,1 g káliumhidroxid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az adagoló tölcsérben maradt lúgoldatot további 30 ml metanollal bemossuk a lombikba. A kapott szuszpenziót nitrogén-atmoszférában 1 órán át visszafolya tás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az elegyet 6,75 ml jégcce tel semlegesítjük. A metanolt vákuumban lepároljuk, és a kapott heterogén elegyet egyszer 40 ml dietiléte -rel, majd háromszor 25 ml dietiléterrel extraháljuk. A íszerves extraktumokat egyesítjük, 20 ml telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal, 20 ml vízzel, végül 20 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nát riumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Színtelen, olajos termékkéi it (+)-3,3-etiléndioxi-4,5-szeko-19-nor-androszt-9- -én-5,17-diont (I) képletű vegyület) kapunk. ]nfravörös spektrum sávjai: 1740, 1665, 1605, 1015 cm“1. Ultraibolya spektrum sávjai: X =248 nm (e- 13 000). [x]ff = +43,1° (irodalmi érték: +44,5°±2°) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
