186965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6alfa-metil-prednizolon-származékok előállítására
6 186965 7 lén-diklorid — aeeton-elegyet használunk. Ily módon 1,8 g 21-acetoxi-17-benzoiloxi-llß-hidroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 258 °C. 3. példa 0,9 g 17-butiriloxi-llß,21-dihidroxi-6a-metil-l,4- -pregnadién-3,20-diont az 1. példa c) pontjával analóg módon ecetsavanhidriddel reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. A nyers terméket 40 g szilikagélen tisztítjuk, amihez növekvő mennyiségben acetont tartalmazó metilén-diklorid — aeeton-elegyet használunk (acetongradiens=0—12%). Ily módon 680 mg 21-acetoxi-17-butiriloxi-llß-hidroxi-6a-metil-l,4- -pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 158 °C. 4. példa 1 a) 36,5 g réz(I)-jodid 730 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához argongáz alatt 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 200 ml 5%-os éteres metil-lítium-oldatot. A sárga színű oldatot ezután —30 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 29,0 g llß,17- -dihidroxi-21 -izovaleriloxi-6oc-metil-l ,4-pregnadién- 3,20-diont 730 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet —25 °C hőmérsékleten még 10 percig keverjük, majd vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Metilén-dikloriddal végzett extrahálás után a szerves oldatot mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket 750 g szilikagélen tisztítjuk, amihez növekvő mennyiségben acetont tartalmazó (acetongradiens=0—20%) metilén-diklorid — aeeton-elegyet használunk. Ily módon 18,2 g llß,21-dihidroxi-17-izovaleriloxi-6a-metil-l,4- -pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 164 °C. b) 1,5 g llß,2l-dihidroxi-17-izovaleriloxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont az 1. példa c) pontjával analóg módon 15 ml piridinben 7,5 ml ecetsavanhidriddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ily módon 980 mg 21-acetoxi-118-hidroxi-L7-izovaleriloxi-6x-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 172 °C. 5. példa a) A 4. példában leírt reakciókörülmények között 3,6 g llß,17-dihidroxi-6a-metil-21-trimetilacetoxi-l,4- -pregnadién-3,20-diont átrendezünk llß,21-dihidroxi-6a-metil-l 7-trimetilacetoxi-1,4-pregnadién-3,20-dionná, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. így az említett vegyületből 780 mg-ot kapunk. b) 700 mg llß,21-dihidroxi-6«-metil-17-trimetilacetoxi-l,4-pregnadién-3,20-diont az 1. példa c) pontjában leírt módon ecetsavanhidriddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A kitermelés 610 mg 21 -acetoxi-11 ß-hidroxi -6a-metü-17-trimetilacetoxi-1,4--pregnadién-3,20-dion. A vegyület olvadáspontja 201 °C. 6: példa a) 2,0 g llß,17-dihidroxi-6ix-metil-21-valeriloxi-l,4- -pregnadién-3,20-diont a 4. példával analóg módon lítium-dimetil-kupráttal átrendezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. így 1,8 g 11 ß,21 -dihidroxi-6a-metil-l 7-valeriloxi-l,4-pregnadién- 3,20-diont kapunk. b) 1,5 g llß,21-dihidroxi-6a-metil-17-valeriloxi-l,4- -pregnadién-3,20-diont az 1. példa c) pontjával analóg módon ecetsavanhidriddel acetilezünk és így 1,2 g 21- -acetoxi-11 ß-hidroxi-6a-metil-17-valeriloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk. 7. példa a) 2,0 g llß,17-dihidroxi-21-izobutiriloxi-6«-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont a 4. példával analóg módon átrendezünk és így 1,3 g llß,21-dihidroxi-17-izobutiriloxi-6oe-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk. b) 1,0 g llß,21-dihidroxi-17-izobutiriloxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont az 1. példa c) pontjával analóg módon ecetsavanhidriddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ily módon 0,7 g 21-acetoxi-llß-hidroxi-17-izobutiriloxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk. 8. példa a) 5,0 g 21-acetoxi-llß,17-dihidroxi-6a-metil-l,4- -pregnadién-3,20-dion 25 ml piridinnel készült oldatához —15 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3 ml trifluor-ecetsavanhidridet és az elegyet 10 percig —10 °C-on keverjük. Ezután jeges nátrium-klorid-oldatra öntjük és a csapadékot kiszűrjük. A maradékot metilén-dikloriddal felvesszük, semlegesre mossuk, majd nátrium-szulfát felett végzett szárítás után az oldatot vákuumban bepároljuk. Ily módon 5,4 g 21-acetoxi- 17-hidroxi-6a-metil-llß-trifluoracetoxi-l,4-pregnadi0n-3,20-diont kapunk. b) Az a) pont szerint előállított nyers termékből 4,0 g-ot 50 ml dietilénglikol-dimetil-éterben 6,0 ml propionsavanhidriddel és 6,5 g 4-dimetilamino-pridinnel 18 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A szokásos feldolgozás után 4,5 g 21-acetoxi-6«-metil-17-propioniloxi-llß-trifluor-acetoxi-l,4-pregnadien-3,20-diont kapunk. » c) 3,5 g 21-acetoxi-6a-metil-17-propioniloxi-llß-trifluoracetoxi-l,4-pregnadién-3,20-diont 80 ml metanolban 4,2 ml trietil-aminnal 4 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A nyers terméket 600 g szilikagélen tisztítjuk, amihez növekvő mennyiségben acetont tartalmazó metilén-diklorid — aeeton-elegyet (0—15% aceton) használunk. Ily módon 2,3 g 21-acetoxi-llß-hidroxi-6a-metil-17-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20- -diont kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
