186963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolobenzazepin-származékok előállítására

10

186903

11

for-oxi-klorid, foszfor-pentaklorid stb.) vagy szulfonsav-halogenid (pl. metán-szulfonsav-klorid, p-toluol-szulfonsav-klorid stb.) felhasználásával.

A (XVII) általános képletű vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű kiindulási vegyületekből kiindulva, az a) eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok előállítására leírt módszerekkel anagló módon állíthatjuk elő.

Az R71 helyén kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkinilcsoportot tartalmazó (VÍI) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely, R1 helyén egy -(CFI2)n-NTT2 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a Z csoport bevitelére képes vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (XVIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R4, R5, n és Z jelentése a fent megadott) megfelelően alkilezzük.

Az R helyén azido-metil- csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet valamely aziddal (pl. nátrium-aziddal) reagáltatunk. A fenti reakciót önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el.

A kiindulási anyagként felhasznált (IX) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon (XIX) általános képletű vegyületekből (mely képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott) kiindulva állíthatjuk elő. A (XIX) általános képletű vegyületek önmagában ismert vegyület-csoporthoz tartoznak; a ténylegesen le nem írt (XIX) általános képletű vegyületeket a vegyület-csoport ismert tagjainak készítésével analóg módon állíthatjuk elő.

A (X) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon a (XII) általános képletű vegyületekből — éspedig R5 helyén védett aminocsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületekből — kiindulva is előállíthatjuk. Egy ily módon kapott (XX) általános képletű vegyületből (mely képletben R11, R21, R31 és R4 jelentése a fent megadott és Z’ jelentése védőcsoport) a Z’ védőcsoportot lehasítva a megfelelő (X) általános képletű vegyülethez jutunk. Z’ jelentése előnyösen alkoxikarbonilcsoport (pl. etoxikarbonil-csoport), Z’ önmagukban ismert módszerekkel hasítható le. A (X) általános képletű vegyületeket természetesen a megfelelő nitro-származékok redukciójával is előállíthatjuk.

A (XI) általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő (XVI) általános képletű vegyületekből kiindulva, a (XII) általános képletű vegyületeknek az (I) általános képletű vegyületekké történő átalakításával analóg módon állíthatjuk elő.

^ A (II), (III), (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), (X) és (XI) általános képletű vegyületek újak.

Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, toxicitásuk csekély. E vegyületek pszichotrop hatásokat fejtenek ki és trankvilláns és/vagy anxiolitikus készítmények előállítására alkalmazhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőinek hatását az alábbiakban ismertetésre kerülő tesztekkel igazoljuk. E vegyületek patkányon és majmon kifejezett anxiolitikus hatást mutatnak. Az eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. A táblázatban továbbá a vegyületek toxicitását is megadjuk (DL50, egéren, egyszeri orális adagolás mellett).

Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A-vegyület = 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4-dihidro-lH-s-triazolo- [4,3-a] [1 Jbenzazepin-1-on;

B-vegyület = l-(amino-metil)-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1 ]benzazepin ; C-vegyület == 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-s-triazolo- [4,3-a ] [1 jbenzazepin.

I. Táblázat

Teszt-Toxocitás

Anti-pentetrazol

Anti-3-Motoros

Konfliktus-Konfliktus-teszt

vegyület

EL50

teszt, PR 2,0

merkaptoaktivitás

teszt

majmon

mg/kg, p.o.

mg/kg, p.o.

propionsavteszt

ed5o

mg/kg p.o.

meghatározása

ed40

mg/kg p.o.

patkányon

FSD

mg/kg P-O-mg/kg p.o.

MED HED

A

>5000

4,1

6,0

>300

3

1,25

>80

B

1000—2000

5,8

3,7

>100

100

1,25

10

C

>5000

4,0

1,9

77

3

10

>80

Az alábbiakban az alkalmazott teszteket röviden ismertetjük:

Anti-pentetrazol teszt

A teszt-vegyületet 6-6 nőstény-egérből (19—21 g) álló csoportok állatainak orálisan adagoljuk, majd 30 perc múlva 0,5%-os nátrium-kloridos pentetrazol-oldatot (0,375 ml/perc) adunk be intravénásán. Az infúzió megkezdésétől a hátsó végtagok tónikus kinyúj - tásáig eltelt időt mérjük és kiszámítjuk a fenti időpontig beadott, a konvulzív küszöb-dózisként megjelölt pentetrazol-dózist. PR2,0 értéknek a teszt-vegyület azon dózisát tekintjük, amely a

kezelt állatok konvulzív küszöbdózisa

____________________________7----------------—-----= 2 : 1

kezeletlen állatok konvulzív küszöbdózisa

hányados kialakításához szükséges.

6