186963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolobenzazepin-származékok előállítására
30 186963 31 formban oldjuk, az oldatot telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 35 g kovasavgélen kromatografáljuk, majd 4 : 1 arányú toluol-etilacetáteleggyel eluáljuk. Etilacetát és éter elegyéből történő kristályosítás után 221—224 °C-on olvadó 8-klór-6- (2-fluor-fenil)-2,4-dihidro-lH-s-triazolo [4,3-a] [l]benzazepin-l-ont kapunk. 8-klór-6-(2-fluor-fenil) -l-metil-4H-s-triazolo [4,3-a] [l]-benzazepin; 8-klór-6-(o-klór-fenil)-l-metil-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin; 5 8-klór-6-(o-íluor-fenil) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin; l-(amino-metil)-8-klór-6-(o-fluor-fenil)-4H-striazolo [4,3-a] [l]-benzazepin. 35. példa a) 195 mg 6-(2-klór-fenil)-l-metil-8-nitro-4H-s-triazolo [4,3-a] [l]-benzazepin és 5 ml tömény sósav szuszpenziójához 375 mg ón(II)-kloridot adunk, majd keverés közben 40 órán át 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etilacetát-éter-elegyből kristályosítjuk. A kapott 8-amino-6-(2-klór-fenil)-l-metil- 4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin 271—273 °0-on olvad. Kitermelés: 159 mg. b) 155 mg 8-amino-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4-H-striazolo [4,3-a]- [1] benzazepin és 1 ml 2 n metánszulfonsav oldatát 0 °C-ra hűtjük, az oldatot 44 mg nátrium-nitritnek 0,2 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A reakeióelegyet 5 percen át 5 °C-on keverjük, majd 206 mg réz(I) bromid és 2,4 ml 48%-os brómhidrogénsav oldatához adjuk. A reakeióelegyet további. 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, nátriumhidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és 5 g kovasavgélen kromatografáljuk, majd a kívánt terméket 19 : 1 arányú kloroform-etanoleleggyel eluáljuk. Etilacetát-éter-elegyből történő kristályosítás után 250—252 °C-on olvadó 8-bróm-6-(2- klór-fenil)-l-metil-4H-s-triazolo [4,3-a] [1 ] benzazepint kapunk. Kitermelés: 91 mg. 36. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg/tabletta 8-klór-6-(o-fiuor-fenil)-2,4-dihidro-lH-s-triazolo [4,3-al [1] benzazepin -1 on 15 Tejcukor 110 Kukoricakeményítő 61 Talkum 3,4 Magnézium-sztearát 0,5 Összsúly: 189,9 A komponenseket összekeverjük és 190 mg súlyú tablettákat préselünk. A tablettákat etil-cellulózzal és Carbowaxal vonjuk be. Hatóanyagként 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4-dihidrolH-s-triazolo-[4,3-a] [1] benzazepin-l-on helyett az alábbi (I) általános képletű vegyületeket is felhasználhatjuk: 10 37. példa Ampullák készítése: 5,0 g l(-amino-metil)-8-klór-6- (o-fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin-hidrokloridot és 8,5 g nátrium-kloridot enyhe melegítés 15 közben 900 ml kétszeresen desztillált vízben oldunk. Az oldat pH-ját 0,1 n sósavval 4,0—3,5 értékre állítjuk be, majd kétszeresen desztillált vízzel 1000 ml össztérfogatra töltjük fel. Az oldatot 2—10 ml-es ampullákba töltjük. Az ampullákat lezárjuk, majd szokásos módon 20 autóklávban történő melegítéssel sterilezzük. Szabadalmi igénypontok 25 1. Eljárás (I) általános képletű triazolo-benzazepinszármazékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, 4-piridil-csoport vagy valamely -(CH2)n—• 30 NR6R7 általános képletű csoport és R2 és R3 együtt további kötést képeznek; vagy R1 és R2 együtt oxocsoportot képeznek és R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; 35 R4 jelentése fenil-, o-halogén-fenil- vagy 2-piridilcsoport; R5 jelentése halogénatom vagy nitrocsoport; R6 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és 40 R7 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, vagy kis szénatomszámú alkinilcsoport; vagy R6 és R7 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-(kis szénatomszámú alkil)-l-piperazinilvagy 4-morfolinil-csoportot képeznek; és 45 n jelentése 0 vagy 1) azzal jellemez ve, hogy a) valamely (I) vagy (III) általános képletű vegyületet ciklizálunk (mely képletekben R1, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott és X jelentése kilépő csoport, 50 előnyösen halogénatom vagy 1-imidazolil-csoport); ragy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és R2 együtt oxocsoportot képeznek és R3 jelentése hidrogénatom és R4 és R5 jelen-55 tése a tárgyi körben megadott, valamely (IV) általános képletű vegyületet hidrolizálunk (mely képletben R4 iis R5 jelentése a tárgyi körben megadott és X’ jelentése kilépő csoport, előnyösen brómatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-, aciloxi-, alkil-tio- vagy mer- 60 kaptocsoport) ; vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R2 és R3 együtt további kötést képeznek és R1 jelentése —(CH2)„—NRGR7 általános képletű csoport és R4, R6, n, Re és R7 jelentése a tárgyi 16
