186963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolobenzazepin-származékok előállítására
24 186963 25 pint és ortohangyasav-trietilésztert a 16jb példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott 8-bróm-6-(2-piridil)-4H-s-triazolo [4,3-a ] [1 jbenzazepin 219 °C-on olvad. 19. példa 7-klór-5-(2-fiuor-fenil)-2-hidrazino-3H-l-benzazepint és ortopropionsav-trietilésztert a 16 jb példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott l-etil-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [ljbenzazepin 238—-239 °C-on olvad. 20. példa a) 8,5 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a] [ljbenzazepint 135 ml kloroform és 3,3 ml piridin elegyében oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben 2,0 ml brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet 50 percen át 55—60 °C-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 550 g kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást 0,3% illetve 0,4% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük el, az eluátumokat bepároljuk és a maradékot benzolból kristályosítjuk. A kapott l-bróm-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin 222 °C-on olvad. Kitermelés: 6,7 g. b) 3,9 g l-bróm-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepipt 90 ml metanolban szuszpendálunk és 1,62 g nátrium-metiláttal elegyítünk. Az elegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A túlnyomórészt 8-klór-6-(2- -fluor-fenil)-l-metoxi-4H-s-triazolo[4,3-a] [ljbenzazepint tartalmazó maradékot 48%-os bróm-hidrogénsavban 4,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, nátrium-karbonáttal enyhén meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot bepároljuk, a maradékot 120 g alumínium-oxidon (aktivitási fok III) kromatografáljuk. A szennyezéseket benzol-kloroform-elegyekkel (9 : 1—1 :4) történő eluálással távolítjuk el. A kívánt terméket 1—10% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk, az eluátumok bepárlása után kapott maradékot benzolból kétszer átkristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4-dihidro-lH-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin-l-on 223—225 °C-on olvad. Kitermelés: 1,55 g. 21. példa a) 8,1 g 8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a] [ljbenzazepint a 20ja példában ismertetett eljárással analóg módon brómozunk. A kapott l-bróm-8-klór-6- - (2-klór-f enil)-4H-s-triazolo [4,3-a ] [1 jbenzazepin 234 °C-on olvad. Kitermelés: 9,0 g. b) 9 g l-bróm-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a] [ljbenzazepint 263 ml 85%-os foszforsavban 22 órán át 140 °C-on keverünk. A reakcióelegyet 1,5 kg jegesvízbe öntjük és 28%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumok bepárlása után kapott maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk. A szennyezéseket kloroformos eluálással távolítjuk el. A kívánt terméket 2—4% etanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk, az eluátumokat bepároljuk és a maradékot dietiléter-diizopropiléter-elegyből kristályosítjuk és etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2- -klór-fenil)-2,4-dihidro-lH-2-triazolo[4,3-a][l]benzaz :pin-l-on 250—251 °C-on olvad. Kitermelés: 5,9 g. 22. példa l-bróm-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo[4,3- -;l][1 jbenzazepinből a 21jb példában ismertetett eljárással analóg módon 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4-dihidro-lH-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin-l-ont állítunk elő. Op.: 223—225. °C. 2 3. példa 0,15 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-hidrazino-3H-l-benzazepint 10 ml piridinben oldunk és az oldatot 1,44 ml 14,3%-os toluolos foszgén-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 5 percen át 60 °C-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot benzol és víz között megosztjuk. A benzolos fázist egymásután vízzel, nítrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 15 g kovasavgélen kromatografáljuk és benzol-etilacetát-elegyekkel (19 : 1 és 9 : 1) eluáljuk. Az eluátumokat bapároljuk és a maradékot éter-hexán-elegyből kristályosítjuk. A kapott tiszta 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4- -dihidro-lH-s-triazolo[4,3-aj[l]benzazepin-l-on 223— 2:25 °C-on olvad. 2-t. példa 3 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-hidrazino-3H-l-benzazepint 40 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 3,6 g N,N’-karbonil-diimidazolt adunk, majd a reakcióelegyet 16 órán át 50 °C-on keverjük. A kapott oldatot 700 ml vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélen kromatografáljuk és 98,5 :1,5 arányú kloroform-etanol-eleggyel eluáljuk. Az eluátum bepárlása után kapott maradékot diizopropiléterből átkristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-f anil)-2,4-dihidro-lH-s-triazolo [4,3-a] [1 Jbenzazepin-1 -on 223—225 °0-on olvad. Kitermelés: 2,65 g. 26. példa 2,65 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4-dihidro-lH-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin-l-onnak 16 ml metanol és 16 ml metilén-klorid elegyével képezett oldatát 0 °C-on 100 ml éteres diazometán-oldattal elegyítjük. A reakcióéi egyhez 3 óra múlva további 33 ml diazometán-oldatct adunk és további 2 órán át állni hagyjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 80 g kovasavgélen kromatcgrafáljuk és 99 : 1 arányú éter-hexán-eleggyel eluál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
