186963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolobenzazepin-származékok előállítására
26 186963 27 juk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4-dihidro-2-metil-lH-s-tirazolo[4,3-a ][ 1 ]bcnzazepin-l -on 142— 143 °C-on olvad. Kitermelés: 1,4 g. 26. példa 5 g l-bróm-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo[4,3- -a][l]benzazepint és 40 ml N-metil-piperazint 21 órán át keverés közben 120 °C-on reagáltatunk. A reakcióelegyet lehűlés után jegesvízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumok bepárlási maradékát 150 g ko vasa vgélenkromatograf áljuk. A szenynyezéseket 94 : 6 arányú kloroform-etanol-eleggyel történő eluálással távolítjuk el. A kívánt terméket 85 : 15 arányú kloroform-etanol-eleggyel eluáljuk, az eluátumot bepároljuk és a maradékot dietiléter-diizopropiléter-elegyből, majd etilacetát-diizopropiléter-elegyből átkristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-(4-metil-l-piperazinil)-4H-s-triazolo-[4,3- -a][l]benzazepin 209—210 °C-on olvad. Kitermelés: 2,75 g. 27. példa 1 -bróm-8-klór-6-(2-fluor-fenil) -4H-s-triazolo [4,3- -a][l]benzazepint és morfolint a 26. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-morfolino-4H-s-triazolo[4,3- -a][l]benzazepin 246—247 °C-on olvad. 28. példa 1 -bróm-8-klór-6-(2-fluor-fenil) -4H-s-triazolo [4,3- -a][l]benzazepint és dimetil-amint a 26. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk, azzal a változtatással, hogy a reakciót bombacsőben 120 °C- on 2 órán át, majd 150 °C-on 2 órán keresztül történő melegítéssel végezzük el. A kapott 1-dimetil-amino 8- -klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin 240—243 °C-on olvad. 29. példa a) 18,2 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-hidrazino-3H-lbenzazepin és 220 ml jégecet oldatát 15 °C-on 5,1 ml klór-acetil-kloriddal cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 7,5 g nátrium-acetátot adunk hozzá és 20 percen keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 98,5 : 1,5 arányú kloroform-etanol-elegygyel eluáljuk. A kapott 8-klór-l-(klór-metil[-6-]2-fluorfenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin 180 °C-on (bomlás) olvadó fehér kristályokat képez. b) 7 g 8-klór-l-(klór-metil)[-6-]2-fluor-fenil)-4H-striazolo [4,3-a] [1] benzazepint és 2,9 g nátrium-jodidot 195 ml acetonban oldunk. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kiváló nátrium-kloridot leszűrjük és a szűrlethez keverés közben addig adunk metil-amint, amíg az elegy tartósan bázikus marad. A reakcióelegyet további 10 perc elteltével bepároljuk. A maradékot etilacetát és híg sósav között megosztjuk. A vizes oldatot ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, nátrium-kloriddal telítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9 : 1 arányú kloroform-etanol-eleggyel eluáljuk. Etilacetát és diizopropiléter elegyéből történő átkristályosítás után 170—171 °C-on olvadó 8-klór-6-(2-fluor-fenil [-l-]metil-amino-metil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepint kapunk. Kitermelés: 4,2 g. A fenti bázist hidrokloriddá alakítás céljából etanolban oldjuk és számított mennyiségű etilacetátos sósavval elegyítjük. Éter hozzáadásakor a 8-klór-6-(2-fluorfenil)-l-(metil-amino-metil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin-hidroklorid kikristályosodik, op.: 240 °C (bomlás). Kitermelés: 4,4 g. 30. példa 8-klór-l-(klór-metil) -6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [l]-benzazepint és N-metil-N-propargil-amint a 29 b példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-(N-metil-N-propargil-amino-metil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin 147 °C-on olvad. A megfelelő hidroklorid olvadáspontja 204 °C (bomlás). 31. példa a) 13,4 g 8-klór-6-(2-fluor-feniI)-l,3,4,6-tetrahidro-2- oxo-2H-5,l-benzotiazocin-5,5-dioxid és 380 ml hexametil-foszförsav-triamid oldatához 7,7 g 2,4-bisz-(4- metoxi-fenil)-l,2,3,4-ditia-difoszfetán-2,4-diszulfidot adunk, a reakcióelegyet 2 órán át 100 °C-on melegítjük, majd ismét szobahőmérsékletre hűtjük és 8,3 1 vízbe öntjük. Az elegyet etilacetáttal kétszer extraháljuk es a szerves extraktumokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk . Az etilacetátos oldatokat bepároljuk és a maradékot 500 g kovasavgélen kromatografáljuk. A kívánt terméket 0,5% etanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk, az eluátumot bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2-tiono-2H-5,l-benzotiazocin- 5,5-dioxid 226 °C-on olvad. b) 0,9 ml hidrazin-hidrát és 134 ml tetrahidrofurán oldatához 6,2 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2-tiono-2H-5,l-benzotiazocin-5,5-dioxidot adunk. Az oldatot argon-áramban 75 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropiléterből kristályosítjuk. A kapott 8- klór-6-(2-fluor-fenil)-2-hidrazino-3,6-dihidro-4H-5,lbenzotiazocin-5,5-dioxid 159 °C-on olvad. c) 5,9 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2-hidrazino-3,6-dihidro-4H-5,l-benzotiazoein-5,5-dioxid és 118 ml dimetilformamid oldatához 5,8 g N,N’-karbonil-diimidazolt adunk és az elegyet 18 órán át 52 °C-on keverjük. A kapott oldatot 1,8 liter vízbe öntjük és 3 Xl,2 liter etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
