186962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-(amino-karbonil)-indol-származékok előállítására
14 186962 15 oldattal meglúgosítjuk éa 10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és kis térfogatra bepároljuk. Olajos bázis alakjában 1,8 g 2-[3-(N,N- dietil-amino)-2-hidroxi-propil-amino-karbonil]-3-metoxi-l-fenil-indol marad vissza. IR-spektrum: 3389 cm-1, 1659 cm-1, 1526 cm ~1. 2. példa 2-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil-amino-karbonil]-3-hidroxi-l-(4’ -klór-fenil) -indol előállítása 16,3 g N-(4’-klór-fenil)-indoxilsav-metilészter és 30 ml l-dimetil-amino-2-amino-etán elegyét 2 órán át forraljuk. Az amin fölöslegét ledesztilláljuk, a visszamaradó nyers, cím szerinti vegyületet híg vizes sósavban oldjuk. A cím szerinti vegyület kiváló hidrokloridját szűrjük. Kitermelés: 14,1 g (nyers). A nyers hidrokloridot metanol-éter elegyből háromszor átcsapjuk és izopropanolból egyszer átkristályosítjuk. Kitermelés: 10,0 g. Op.: 188—189 °C (bomlás). 3. példa 2-[3-(N,N-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-amino-karbonil]-3-etoxi-l-fenil-indol előállítása A) 100 g N-fenil-indoxilsav-metilésztert az (IjF példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő) és 16,8 g nátrium-hidroxidot 400 ml metanolban oldunk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 300 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az oldathoz részletekben 32 ml etil-jodidot adunk, majd a reakcióelegyet 5 órán át 120 °C-on tartjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot ciklohexánban kikeverjük és leszűrjük. Az oldatot bepároljuk. 77,35 g nyers olajos 3-etoxi-l-fenilindol-2-karbonsav-metilészter marad vissza. A terméket kromatográfiás úton megtisztíthatjuk vagy a következő lépésnél közvetlenül felhasználhatjuk. B) 77,35 g 3-etoxi-l-fenil-indol-2-karbonsav-metilészter, 200 ml 50%-os etanol és 10,5 g nátrium-hidroxid elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot jéggel összekeverjük és az elegyet híg sósavval megsavanyítjuk. A kiváló nyersterméket szűrjük, majd diklór-metánban oldjuk, az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-petroléter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 25,4 g 3- etoxi-1 -fenil-indol-2-karbonsa v. 0) 1,42 g 3-etoxi-l-fenil-indol-2-karbonsav és 10 ml diklór-metán oldatához 0,85 ml oxalil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot dioxánban felvesszük. A dioxáns oldatot ismét bepároljuk, a maradékot dioxánban oldjuk és az oldatot 1 ml 3-(N,N- dietil-amino)-2-hidroxi-propil-aminnal elegyítjük. A reakció befejeződése után az oldatot bepároljuk, a maradékot éterben felvesszük, az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot izopropanoléter elegyben oldjuk, az oldatba sósavgázt vezetünk és a kikristályosodó hidrokloridot leszűrjük. A kapott 2-[:>-(N,N-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-amino-karbonilj-3-etoxi-l-fenil-indol-hidroklorid 146—148 °C-on olvad. 4. példa „ 5- bróm-2-[3-(N,N-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-aminő-karbonil]-3-metoxi-l-fenil-indol előállítása AJ 100 g 3-bróm-6-klór-benzoesavat 900 ml izopropanolban oldunk. Az oldatot 22,6 g kálium-hidroxid 225 ml metanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet keverés közben lehűtjük. A kiváló 3-bróm-6- klór-benzoesav-kálium-sót leszűrjük és szárítjuk. Kitermelés: 103 g. B) 103 g 3-bróm-6-klór-benzoesav-kálium-só, 68,2 g feml-glicin-kálium-só, 25,5 g kálium-karbonát, 0,5 g réz-por és 90 ml víz elegyét 4 órán át 120 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, tömény sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olajos maradék alakjában 84,7 g N-i14-bróm-2-hidroxi-karbonil-fenil)-N-fenil-glicint kapunk. C) 84,7 g, az előző bekezdés szerint előállított savat 250 ml metanolban oldunk. Az oldathoz keverés közben 64 ml kénsavat csepegtetünk és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanolt ledesztilláljuk, a visszamaradó olajat vízzel elkeverjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olaj alakjában visszamaradó N'-(4-bróm-2-hidroxikarbonil-fenilJ-N-fenil-glicin-dimetilésztert golyóshűtőn át ledesztilláljuk. Kitermelés: 31 g, olaj. Fp.: 120—140 °C/0,1. D) 2,1 g nátriumot 30 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 30 ml toluolt adunk és felforraljuk. Ezután visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 31,1 g, az előző bekezdés szerint előállított dif szter 75 ml toluollal képezett oldatát csepegtetjük be A reakcióelegyet további 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és híg sósavval megsavanyítjuk. A kapott 5-bróm-l-fenilindoxilsav-metilésztert leszűrjük. Kitermelés: 12 g. E) 12 g 5-bróm-l-fenil-indoxiIsav-metilésztert és 4,7 g kálium-karbonátot 60 ml acetonban szuszpendálunk. Az elegyhez 2,5 ml dimetil-szulfátot adunk és 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és a kiváló 5-bróm-3-metoxi-l-fenil-indol-2-karbonsav-metilésztert leszűrjük. Kitermelés: 12,9 g. F) 12,5 g, az előző bekezdés szerint előállított észtéit 100 ml 50%-os etanolban oldunk és 1,6 g nátriumhidroxid hozzáadása után 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt ledesztilláljuk, a visszamaradó vizes oldatot híg sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyers 5-bróm-3- metoxi-l-fenil-indol-2-karbonsavat éter-petroléter elegyből átkristályosítjuk. Op.: 169—173 °C, kitermelés: 7,5 g. rx) 1,75 g, az előző bekezdés szerint előállított savat 100 ml diklór-metánban 0,35 ml oxalil-kloriddal ele5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
