186962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-(amino-karbonil)-indol-származékok előállítására
12 186962 13 A fenti (I) általános képletű vegyület akut toxicitása LD50 = 164 [xmol/kg i. p. és 37,3 jzmól/kg i. v. A fenti adatokból számított terápiás index LD50 (egéren) = 8—17. A funkcionális refrakcióidő meghosszabbító hatásnak (FRZ) a kontrakciós erőcsökkentő hatáshoz (erő) viszonyított kedvező arányát 300—400 g testsúlyú nőstény tengerimalacok izolált bal elülső pitvarán, Govier kettős ingerléses módszerével igazoljuk [J. Pharmakol. Exp. Ther. 148, (1965) 100—105]. A III. táblázatban a beadagolás után 18 perccel a funkcionális refrakciós idő 125%-ra való meghosszabbításához és a kontrakciós erőnek a kiindulási érték 75%-ára való csökkentéséhez szükséges koncentrációt (fxmól/kg) adjuk meg és a fenti koncentrációk hányadosát is közöljük, mint terápiás szélességet (indexet). III. táblázat Izolált tengerimalac elülső pitvar Példa száma Erő FRZ Erő/FRZ [p.mól/1 ] [u.mól/1 ] 20. 3,57 0,66 5,4 1. 6,3 3,6 1,8 Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatitag alkalmas savaddíciós sóik a fenti adatok alapján szívritmuszavarok kezelésére alkalmas gyógyszerek készítésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá antitrombotikus tulajdonságokkal is rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket pl. tabletták, kapszulák, kúpok vagy oldatok alakjában formulázhatjuk. A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. A készítmények szokásos szilárd hordozóanyagokat (pl. tejcukor, keményítő vagy talkum) vagy folyékony hígítószereket (pl. víz, olajok vagy folyékony paraffinok) tartalmazhatnak. Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a példákra korlátoznánk. 1 1. példa 2-[3-(N,N-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-amino-karbonil]-3- metoxi-l-fenil-indol előállítása A) 475 g (5 mól) klór-ecetsav és 930 g anilin (10 mól) 2 liter vízzel képezett elegyét 1,5 órán át 100 °C-on melegítjük. A reakcióelegy lehűtése után a képződő N- fenil-glicint leszűrjük és vízzel mossuk. Kitermelés: 468 g ( lór-ecetsavra vonatkoztatva 62%). B) 468 g N-fenil-glicint melegítés közben 1,3 liter metanolban oldunk. Az oldatot hűtés közben 205 g kálium-hidroxid és 450 ml metanol oldatával elegyítjük. Az elegyet lehűtjük, a kiváló N-fenil-glicin-káliumsót szűrjük. Kitermelés: 392 g (67%). O) 468 g o-klór-benzoesavat melegítés közben 1,5 liter izopropanolban oldunk. Az oldatot hűtés közben 198 g kálium-hidroxid 200 ml metanollal képezett oldatával elegyítjük. Az elegyet lehűtjük. A kiváló o-klór benzoesav-kálium-sót leszűrjük. Kitermelés: 394 g (67,4%). D) 750 g N-fenil-glicin-kálium-só, 808 g o-klórbenzoesav-kálium-só, 268 g kálium-karbonát, 1,5 g réz-por és 385 ml víz elegyét 5 órán át 120—125 °C-on (belső hőmérséklet) melegítjük. A reakcióelegynek a vízben való feloldódása után az oldatot sósavval megsavanyítjuk és a kiváló N-difenil-glicin-o-karbonsavat leszűrjük. Kitermelés: 576 g (62,7%). 11) 675 g N-difenil-glicin-o-karbonsav, 2,5 liter metanol és 500 ml kénsav elegyét 5 órán át forraljuk. A metanol egy részét ledesztilláljuk, a reakcióelegyet vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-karbonát-oldattal kirázzul, szárítjuk és bepároljuk. 614 g nyers N-difenilglicin-o-karbonsav-dimetilészter marad vissza. Kitermelés: 82,4% (nyers). F) 47,1 g nátriumot 500 ml metanolban oldunk és az oldatot 500 ml toluollal elegyítjük. Az elegyet felforraljuk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történi enyhe forralás közben 614 g N-difenil-glicin-okarbonsav-dimetilészter 1,5 liter toluollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet további 30 percen át ^ormijuk, majd lehűtjük és 1 liter vízbe öntjük. A kiváló N-fenil-indoxilsav-metilésztert leszűrjük. Kitermelés: 464 g (84,8%). G) 140 g N-fenil-indoxilsav-metilészter, 600 ml aceton, 69 ml dimetil-szulfát és 71 g kálium-karbonát elegye* keverés közven 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a képződő N-fenil-3-metoxi-indol-2-karbonsavmetilésztert leszűrjük és 450 ml metanolban oldjuk. Az oldatot 42 g nátrium-hidroxidnak 50 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet 30 percen át forraljuk, majd vízben oldjuk, a vizes oldatot sósavval megsavanyítjuk és a kiváló N-fenil-3-metoxiindc 1-2-karbonsavat leszűrjük. Kitermelés: 127 g (90,7%). H) 92 g N-fenil-3-metoxi-indol-2-karbonsavat 920 ml éter és 30,3 g piridin elegyében oldunk. Az oldatot jéghűtés és keverés közben 28,3 m tionil-klorid és 160 ml éter oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órár át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló piridin-sót leszűrjük. Az N-fenil-3-metoxi-indol-2-karbonsav-klorid kapott éteres oldatát jéghűtés közben 579 g l-amino-2-hidroxi-3-dietilamino-propán és 40 g trietil-amin 70 ml metilén-kloriddal képezett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd híg sósavval extraháljuk. A sósavas extraktumíot nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárcljuk. Olajos bázis alakjában 110 g 2-[3-N,N-dietilamino)-2-hidroxi-propil-amino-karbonil]-3-metoxi-lfenil-indol marad vissza. A kapott bázist izopropanolban oldjuk és hidrokloriddá alakítjuk. 110 g hidrokloridot kapunk, kitermelés 60,6%, op.: 148—150 °C. 2 g 2-[3-(N,N-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-aminokarlonil]-3-metoxi-l-fenil-indol-hidrokloridot 10 ml vízben oldunk. Az oldatot híg vizes nátrium -hidroxid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
