186952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidin-on-származékok előállítására
14 186952 15 kiegészítjük. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk (U. S. P. XVII p. 811) és steril tartályokba töltjük. Kúpok készítése Az alábbi módon 100 db kúpot készíthetünk, kúponként 80 mg 6—[2-[4-(fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etil]-2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo [3,2-a] pirimidin-5-onhatóanyag-tartalommal : hatóanyag 3 g 2,3-dihidroxi-butándisav 3 g polietilénglikol 400 25 ml felületaktív anyag (Span) 12 g trigliceridek (Witepsol 555) q.s. ad 300 g A hatóanyagot a 2,3-dihidroxi-butándisav polietilénglikolos oldatában oldjuk. A felületaktív anyagot és a triglicerideket összeolvasztjuk. Az utóbbi keveréket alaposan összekeverjük az előbbi oldattal. Az így kapott elegyet 37—38 °C-on kúpkészítésre alkalmas formákba öntve kúpot készítünk. A jelen találmány magában foglalja a melegvérű állatok pszichés megbetegedéseinek kezelésére alkalmas kezelési eljárást is, a kezelési eljárás a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet, annak valamely gyógyászatiig elfogadható sóját vagy valamely szetereokémiai izomerejét, valamint gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények gyógyászatiig hatásos mennyiségének rendszeres alkalmazását jelenti. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárást a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A. Kiindulási anyagok előállítása I. példa 40 súlyrész 4-metil-2-amino-tiazolt, 30 súlyrész 3-acetil-4,5-dihidro-2(3H)-furanont és 225 súlyrész metil-benzolt összekeverünk és 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet 0,6 súlyrész hidrogénkloriddal. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 170 súlyrész foszforil-kloridot. Az elegyet lassan 110 °C-ra melegítjük és a keverést még 2 órán keresztül folytatjuk a fenti hőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot összetört jégre öntjük. A pH-t ammónium-hidroxiddal 8-ra állítjuk. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel szilikagélen tisztítjuk, eluensként 95 térfogatrész triklór-metán és 5 térfogatrész metanol elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz(propán) és 2-propanol elegyéből átkristályosítva 19,3 súlyrész 6-(2-klór-etil)-3,7-dimetil-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-ont (1. kiindulási anyag) kapunk. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: 6-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo [3,2-a]-pirimidin-5-on (2. kiindulási anyag) és 3-(2-klór-etil)-7,8-dihidro-2-metil-4H,6H-ciklopenta [4,5]-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-4-on, olvadáspontja 118 °C (3. kiindulási anyag). II. példa 75 súlyrész 2-amino-benzotiazol, 76 súlyrész 3-acetil-4,5-dihidro-2(3H)-furanon, 2,4 súlyrész 12 n hidrogén-klorid-oldat és 270 súlyrész metil-benzol elegyét keverés közben 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, víz-elválasztó alkalmazása mellett. A reakcióelegyet lehűtjük és 323 súlyrész foszforil-kloridot adunk hozzá 20—25 °C-on. Az elegyet lassan 110 °C-ra melegítjük és a keverést ezen a hőmérsékleten még két órán át folytatjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot összetört jég és ammónium-hidroxid keverékébe öntjük. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként 92 térfogatrész triklór-metán és 8 térfogatrész metanol elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanol és 2,2’-oxi-bisz(propán) elegyéből átkristályosítjuk, 39 súlyrész 3-(2-klór-etil)-2-metil- 4H-pirimido [2,1-b] benzotiazol-4-ont kapunk (4. kiindulási anyag), olvadáspontja 144 °C. Hasonló módon állítjuk elő a következő kiindulási anyagokat is: 6-(2-klór-etil) -2,7-dimetil-5H-l,3,4-tiadiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on,olvadáspontja 118°C (5. kiind.anyag- és 6-(2-klór-etil)-7-metil-5H-tiazolo [3,2-a] pirimidin-5-on (6. kiind. anyag). III. példa 30 súlyrész 4-hidroxi-2-merkapto-6-metil-5-(2-hidroxi-etil)-pirimidin, 6,8 súlyrész nátrium-hidroxid, 15 súlyrész nátrium-hidrogén-karbonát és 100 súlyrész 2- propanon elegyét szobahőmérsékleten keverjük, majd 180 súlyrész tetrahidrofuránt és 170 súlyrész vizet adunk hozzá. Ezután egyszerre 25 súlyrész 3- klór-2-butanont és 0,2 súlyrész N,N,N-trietil-N(2-fenil-etil)-ammónium-kloridot adunk hozzá és az egészet 60 °C-on 1 órán át keverjük. A keverést szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet kisózzuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, 36 súlyrész 5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-2- [(l-metil-2-oxo-propil)tio]-4(3H)-pirimidinont kapunk, olajos maradék formájában (7. kiindulási anyag). IV. példa 30 súlyrész 4-hidroxi-2-merkapto-6-metil-5-(2-hidroxi-etil)-pirimidin, 25 súlyrész kálium-karbonát, 270 súlyrész N,N-di m etil -aeetamid és 75 súlyrész víz elegyét szobahőmérsékleten keverjük és 36 súlyrész 1.3- dibróm-propánt adunk hozzá egyszerre, a hőmérséklet 50 °C-ra emelkedik. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A szilárd terméket vízzel mossuk és 100 °C-on vákuumban szárítjuk. 21 súlyrész (58%) 3,4-dihidro-7-(2-hidroxi-etil)-8-metil- 2H,6H-pirimido [2,1-b] [l,3]-tiazin-6-ont kapunk, olvadáspontja 155 °C (8. kiindulási anyag). Hasonló módon állítjuk elő a következő kiindulási anyagokat is: 2.3- dihidro-6- (2-hidroxi-etil)-7-metil-5H-tiazolo [3,2-a ] -pirimidin-5-on, olvadáspontja 148,7 °C (9. kiindulási anyag). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
