186952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidin-on-származékok előállítására
16 186952 17 V. példa 20 súlyrész 3,4-dihidro-7-(2-hidroxi-etil)-8-metil-2H, 6H-pirimido [2,1-b] [1,3] tiazin-6-on, 50 súlyrész ecetsay és 180 súlyrész 67 súly%-os ecetsavas hidrogénbromid-oldat elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk egy éjszakán keresztül. A reakeióelegyet bepároljuk és a szilárd maradékot 2-propanollal eldörzsöljük. A terméket szűrjük és szárítjuk, 24 súlyrész (100%) 7-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-8-metil-2H,6H-pirimido [2,1-b ] [1,3 ]tiazin-6-on-monohidrogén-bromidot kapunk, olvadáspontja 215 °C (10. kiindulási anyag). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyiiletet is: 6-(2-bróm-etil)-2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on-monohidrogén-bromid, olvadáspontja 237,2 °C (11. kiindulási anyag). VI. példa 36 súlyrész 5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-2-[(l-metil-2- -oxo-propil)-tio]-4(3H)-pirimidinon és 240 súlyrész 60 súly%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldat elegyét 4 órán át keverés közben 90 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 400 súlyrész 2-propanonban szuszpendáljuk. A szilárd terméket leszűrjük, 2 propanonnal mossuk és szárítjuk, 44 súlyrész 6-(2-bróm-etil)-2,3,7-trimetil-5H-tiazolo [3,2-a]-pirimidin-5-on—monohidrogén-bromidot kapunk, olvadáspontja 172 °C (12. kiindulási anyag). VII. példa 14,6 súlyrész magnéziumból és 105 súlyrész 1-bróm-4-fluor-benzolból 450 súlyrész l,l’-oxi-bisz(etán)-ban Grignard-reagenset készítünk, majd a fenti elegyhez keverés és visszafolyató hűtő alatti forralás közben 94 súlyrész 4-fenil-l-(fenil-metil)-4-ciano-piperidin— monohidrogén-klorid 360 súlyrész metil-benzollal készült oldatát adjuk cseppenként. A 60—65 °C-os belső hőmérsékleten körülbelül 250 súlyrész 1, l’-oxi-bisz(etán) kidesztillál az elegyből. A zavaros oldatot 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és keverjük, majd a reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot híg hidrogén-ki orid-oldatban forraljuk, lehűtjük és az oldatot ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanol és 2,2’-oxi-bisz(propán) elegyéből átkristályosítva 91 súlyrész (81%) (4-fluor-fenil)-[4-fenil-l-(fenil-metil)-4-piperidinil ]-nie tanont kapunk, olvadáspontja 147,6 °C (13. kiindulási anyag). Hasonlóképpen Grignard-reakcióval állítjuk elő a következő vegyületet is : (4-fluor-fenil)-[4-metil-1-(fenil-metil)-4-piperidinil ]-metánon, olajos maradék formájában (14. kiindulási anyag). VIII. példa 79 súlyrész (4-fluor-fenil)-[4-fenil-l-(fenil-metil)-4- piperidinilj-metanon és 630 súlyrész metil-benzol elegyéhez keverés közben cseppenként 32 súlyiész etil-klórformiátot adunk szobahőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a keverést még 5 órán keresztül folytatj fik, visszafolyatós hűtő alatti forralás közben. A reakc’óelegyet bepároljuk és a klór-metil-benzolt vákuumban (szivattyú) desztilláljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélen kromatografálva, 98 térfogatrész triklór-metán és 2 térfogatrésj metanol elegyét használva eluensként. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az elulenset elpárologtatjuk A maradékot 2,2’—oxi-bisz(propán) és kis mennyiségű petroléter elegyéből átkristályosítva 35,5 súiyrész etil-4-(4-fluor-benzoil)-4-fenil-l-piperidin-karboxilátot kapunk, olvadáspontja 91,7 °C (15. kiindulási anyag). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet is: etil -4-(4-fluor-benzoil)-4-metil-1 -piperidin-karboxilát (16 kiindulási anyag). IX. példa 4 súlyrész etil-4-(4-fluor-benzoil)-4-fenil-l-piperidin-ksrboxilát és 150 súlyrész 48 súly%-os vizes hidrogén-bi omid-oldat elegyét keverés közben 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 100 súlyrész vízzel hígítjuk és az elegyet keverjük, míg szobahőmérsékletre hűl. A kicsapódott terméket leszűrjük (I. szűrletet félrerakjuk), metil-benzollal mossuk és 2-propanonnal eldörzsöljük. Ismét leszűrjük (II. szűrletet is félretesszük), szárítjuk, első frakcióként így 4,3 súlyrész (4-fluor-fenil)-(4-fenil-4-piperidinil)-m etanon—hidrogén-bromid—félhidrátot kapunk. Az I. és II. szűrletet bepároljuk és a szilárd maradékot 4-metil-2-pentanonnal eldörzsöljük. A terméket leszűrjük és szárítjuk, második frakcióként így 6,2 sú lyrész (4-fluor-fenil)- (4-fenil-4-piperidinil)-metanon— hi lrogén-bromid—félhidrátot kapunk, olvadáspontja 173,4 °C. A teljes kitermelés 73% (17. kiindulási anyag) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet is (4 -fluor-fenil)- (4-metil-4-piperidinil)-metanon—hidrogén-bromid (18. kiindulási anyag). X. példa 100 súlyrész piridin, 53 súlyrész 5-fluor-lH-indol és 270 súlyrész benzol elegyéhez keverés közben 57 súlyrí sz benzoil-kloridot csepegtetünk. A b'ecsepegtetés b fejeztével az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszak in át keverjük. A reakcióelegyet híg hidrogén-klorid-0 datba öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fi /.ist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kétszer kromatografáljuk szilikagél-oszlopon, eluensként 95 térfogatrész triklór-metán és 5 térfogatrész metanol elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluenset elpárologtatjuk, 80 súlyrész 1 -benzoil-4-(5-fluor-lH-indol-3-il)-l,4-dihidro-piridint kapunk (19. kiindulási anyag). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet is: ] -benzoil-l,4-dihidro-4- (lH-indol-3-il)-3-metil-piridin, olajos termék (20. kiindulási anyag). XI. példa 65 súlyrész l-benzoil-4-(5-fluor-lH-indol-3-il)-l,4-dihidro-piridin és 270 súlyrész N,N-dimetil-acetamid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
