186952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidin-on-származékok előállítására
8 186952 9 a Hl antagonista megvédett a sokktól, az intenzív gyomormirigyműködés összes tünete megfigyelhető: a boncolás után szabad szemmel megfigyelhető a felpuffadt gyomor, rendellenes tartalommal, a nyálkahártyán mindenütt durva felületű, élénkvörös foltok észlelhetők, amelyek az elroncsolódott mirigyek helyét mutatják. Sok ismert szerotonin-antagonista vegyület — például a metiszergid, ciproheptadin, cinanszerin, miaszerin, pipamperon, spiperon, pizotifen és metergolin teljesen megvédi az állatokat a cianózistól és a sokktól, valamint a gyomormirigyek károsodását és a természetellenes gyomorpuffadást is kivédi. A 2. táblázatban közöljük néhány (I) általános képletű vegyület azon dózisát (mg/kg-ban kifejezve) , amely az állatok 50%-át teljesen megvédi a gyomorpuffadástól (ED60-érték). Patkányok farokartériájára, kifejtett szerotonin-hatás antagonizálása 210—235 g súlyú, éheztetett hím patkányok farokartériáját vizsgáljuk a tesztben. Minden artériából két helikális, 5—6 cm hosszú, 2 mm széles csíkot preparálunk és a csíkokat függőlegesen egy 100 ml oxidált Krebs—Henseleit-féle oldatot tartalmazó szerv-fürdőbe állítjuk. A szerv-fürdőhöz 40 mg/ml szerotonint adva 2 perces kezeléssel az artéria-csíkok közel maximális összehúzódását idézzük elő, a kísérletet 10 percenként megismételjük. Az összehúzódás mértékét a szerotonin-adagolás előtt és 5 perccel az adagolás után határozzuk meg. Kimosás után az antagonistát adjuk háromszor, és megfigyeljük, hogy az összehúzódás újra helyreáll-e és normál mértékű lesz-e. A 2. táblázatban közöljük a fenti tesztben az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik EDS „-értékeit, ng/ml-ben kifejezve. Jelen esetben ED50- értéken azt a minimális vegyületkoncentrációt értjük, amely legalább 50%-kal csökkenti a normális mértékű kontrakciót. Tengerimalac-gégepreparátura szerotonin-indukálta öszszehúzódásának gátlása 400—500 g súlyú, egy éjszakán át éheztetett tengerimalacból 5 mm széles gégedarabokat preparálunk és 2 g-onként egy 100 ml-es tyrode-fiirdőbe helyezzük, a fürdő 95% oxigén- és 5% széndioxidgáz elegy ével 33 °C-on telítve van. Az összehúzódás mértékét izometriásan mérjük (Statham UC2, JSI transzduktor kiegészítő, Kipp BD-9 kiíró szerkezet). Szerotonin-kapszulát (0,31 mg/1, 8 perces érintkezési idő) adunk a fürdőbe 30 perces időközökben, az antagonista vegyülettel történő inkubálás előtt, és 30 perces inkubálás után. Az antagonista vegyület jelenlétében mutatott biológiai választ az antagonista nélküli válasszal hasonlítjuk össze. (A készítmény nem volt alkalmas idő-aktivitás összefüggések meghatározására.) A 2. táblázatban közöljük az ED5 „-értékeket, amelyek azon antagonistakoncentrációkat jelentik, amelyek az agonista (szerotonin) hatását 50%-kal csökkentik. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hisztamin-antagonista hatását a következő tesztekkel kívánjuk bizonyítani, amelyekben a hisztamin hatását az (I) általános képletű vegyületek kivédik. .4 48180 jelű vegyület patkányokra kifejtett halálos hátúmnak kivédése A 48/80 jelzésű vegyület (a 4-metoxi-N-metil-fenetilimin és formaldehid kondenzálásával kapott oligomerek elegye) erőteljes hatású hisztamin-felszabadító vegyület, amelynek hatását az Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958) irodalmi helyen közölték. A 48/80 jelzésű vegyület által okozott halálos keringési zavaroktól való védelem módot ad a vizsgált vegyületek antihisztamin-hatásának kvantitatív kiértékelésére. Wistar tenyészethez tartozó, 240—260 g súlyú, hím patkányokat használunk a kísérletben. Egy éjszakán át tartó őheztetés után a patkányokat laboratóriumi körülmények közé helyezzük (21 +1 °C, 65 ±5% relatív páratartalom). A patkányokat szubkután módon vagy szájon keresztül a vizsgálandó anyaggal vagy az oldószerrel (0,9%-os nátrium-klorid-oldat) kezeljük. Egy órával a kezelés után az állatoknak intravénásán 0,5 mg/kg dózisban (0,2 ml/100 g testsúly) frissen desztillált vízben oldott 48/80 jelzésű vegyiiletet adunk. A kontroll kísérletben — amelyben 250 db oldószerrel kezelt állatnak adunk intravénásán 48/80 jelzésű vegyiiletet a fenti dózisban — az állatoknak legfeljebb 2,8%-a élte túl 4 órával a kezelést. Ezért ez a kontroll alkalmas a vizsgálandó vegyületek védőhatásának kimutatására. A 2. táblázatban közöljük az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik EDS „-értékeit, mg/kgban kifejezve, a fenti tesztben. Ebben az esetben az ED5 „-érték azt a legkisebb szubkután adott dózist jelenti mg/kg-ban kifejezve, amely az állatok 50%-át megvédi a 48/80 jelzésű vegyület halálos hatásától. Az (I) általános képletű vegyületeket és farmakológiailag elfogadható sóikat farmakológiai hatásuk következtében különböző pszichés betegségek kezelésére, valamint az olyan betegségek kezelésére lehet alkalmazni, amely betegségek keletkezésében a szerotonin felszabadulása meghatározó jelentőségű, például a hörgőhöz tartozó szövetek, vérerek, artériák és vénák szerotonin-indukálta összehúzódásának gátlására. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek ezenkívül nyugtató-, szorongást )ldó-, agresszivitást csökkentő, stresszt oldó, izomvédő is szív- és érrendszert védő hatású szerként is használhatók, ennek következtében alkalmazhatók melegvérű illatokban a stresszhatás kivédésére, például szállítás közben vagy hasonló helyzetben. Az (I) általános kép!etű vegyületek ezenkívül az endotoxinok által okozott ?okk kivédésére és hasmenés ellen is használhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket különböző gyógyszerkészítmények alakjában lehet használni. A találmány szerinti eljárással úgy készítjük el a gyógyszerkészítményeket, hogy az (I) általános képletű vegyiiletet szabad bázis vagy savaddíciós só formájában gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal alaposan ^keverjük. A hordozóanyag minősége a kívánt gyógyfzerkészítési formától függ. A gyógyszerkészítményeket előnyösen egységdózis formában alkalmazzuk, oráisan, rektálisan vagy parenterális injekció formában. Orálisan adható dózisformák készítése esetén bármiyen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot alkalmazhatunk; például vizet, glikolokat, olajokat, alko-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
