186952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidin-on-származékok előállítására
6 186952 7 1. táblázat Az (I—g) általános képletű ■ egyiiletek farmakológiái hatása Szubsztituensek jelentése Bázis vagy só Pszichotróp hatásra vonatkozó vizsgálatok Patkányokon Kutyákon —S—A— R2 Q BH5o ed6„ ed50 ed50 (APÓ) (TRY) (NOR) (APÓ) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) s. e. S. C. s, c. s. c. —S—HC=C(CH3)— H 4-F-C6H4-CO-bázis 0,16 0,005 1,25 0,06 —S—HG=CH— H 4-F-C6H4-C0-bázis 0,02 0,01 0,63 0,015 (d) H 4-F-C6H4-CO-bázis 5,0 0,02 0,31 1,8 —S—C(CHa)=N— H 4-F-C6H4-CO-bázis 2,5 0,31 0,63 0,50 —s—ch2—ch2— H 4-F-C6H4-C0-bázis 0,31 0,16 0,63 0,03 (e) H 4-F-C6H4-CO-bázis 1,25 0,31 0,63 0,25 —S—CH=CH— CHa 4-F-CÄ-COHC1 0,63 0,16 1,25 0,25 —S—CH=C(—CH3)— H LEf-indol-3-il bázis 0,08 0,04 0,16 0,004 —S—CH=CH— H l//-indol-3-il bázis 0,08 0,08 0,31 0,08 (d) H lU-indol-3-il bázis 1,25 0,31 0,16 0,06 —S—C(CH3)=N— H Lff-indol-3-il bázis 5,0 1,25 0,63 0,06 —S—CH2—CH2— H lS-indol-3-il bázis 1,25 1,25 1,25 0,008 (e) H lH-indol-3-il bázis 0,63 0,16 0,31 0,03 —S—CH=C(CH3)— H 5-F-lU-indol-3-il bázis 1,25 0,63 — 0,12 —S—CH=CH— H 5-C1- lH-indol-3-il bázis 0,63 1,25 1,25 — —S—CH=CH— H 5-F-lH-indol-3-il bázis 1,25 0,31 1,25 0,12 —S—CH2CH2CH2— H 4-F-C6H4-CO-bázis 0,31 0,63 1,25 0,03 —s—ch2ch2ch2— H llï-indol-3-il bázis 0,63 0,63 1,25 0,015 —S—C(CH3)=C(CH3)— H 4-F-C„H4-CO-bázis 0,63 0,04 0,63 0,12 —S—C(CH3)=C— H LH-indol-3-il bázis 0,31 0,16 0,63 0,015 ch3 éheztetés után az állatokat szubkután (1 ml/100 g) kezeljük a vizsgálandó vegyület vizes oldatával (idő =0), majd az állatokat elkülönített megfigyelőketrecbe helyezzük. Ezután 30 perccel 1,25 mg/kg apomorfin-hidrokloriddal (APÓ) kezeljük intravénásán 40 az állatokat, majd 1 órán keresztül figyeljük a követ* kező apomorfin által kiváltott jelenségek megnyilvánulását vagy hiányát: izgalom és sztereotip (állandóan ismétlődő) rágás. A fenti 1 órás időszak befejeztével az állatokat intravénásán 40 mg/kg triptaminnal 45 (TRY) kezeljük és megfigyeljük a triptamin által indukált kétoldali tónusos (izomösszehúzódással járó) rohamokat. Két órával az előkezelés után ugyanezeket az állatokat 1,25 mg/kg intravénásán adott norepinefrinnel (NOR) kezeljük, és egy órán keresztül megfi- 50 gyeijük az állatok pusztulását. Az 1. táblázatban közöljük a vizsgált vegyületek ED6 „-értékét. Az ED5 „-érték jelen esetben azt a dózist jelenti (mg/kg-ban kifejezve), amely az állatok 50%-ában nem engedi megnyilvánulni az apomorfin-, trip- 55 tamin- vagy norepinefrin-indukálta jelenségeket. Kutyákon végzett apomorfin teszt (APO-dog) A vizsgálatokat a Janssen, P.A.J. és Niemegeers, C. E. J. [Arzneim.—Forsch. (Drug Res.) 9, 765 (1959)] g y által közölt módszerrel végezzük. Az 1. táblázatban felsorolt vegyületekkel szubkután kezeljük a beagle (vadászkopó) kutyákat, a vegyületeket különböző dózisokban adagoljuk, majd az állatokat 1 óra elteltével azonosan 0,31 mg/kg apomorfinnal kezeljük szubkután módon. Az 1. táblázatban közöljük a kapott ED6„-ért ékeket. Jelen esetben ED5 „-érték alatt azt a dózist értjük, amely az állatok 50%-ában kivédi az apomorfin által indukált hányást. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek szerotonin-antagonista hatását a következő tesztek szerint vizsgáljuk: Gyomorkárosító-tesztben mutatott hatás: a 48/80 jelű vegyülettel kiváltott gyomorkárosodások vizsgálata A 48/80 jelű vegyület (a 4-metoxi-N-metil-fenil-etilamin és formaldehid kondenzálásával kapott oligomerek keveréke) a vazoaktív (erekre ható) endogén aminok, például a hisztamin és szerotonin nagymértékű felszabadulását okozza. A 48/80 jelű vegyülettel kezelt patkányok- különböző szerveinek vérellátásában nagyfokú változások észlelhetők; a patkányok 30 percen belül elpusztulnak a sokk következtében. A halálos sokkot elkerülhetjük, ha az állatokat valamely klasszikus Hl antagonista vegyülettel előkezeljük. Azonban a gyomornedv-elválasztást fokozó hatást nem szünteti meg a Hl antagonistával való kezelés, ezért azokon a 48/80 jelű vegyülettel kezelt patkányokon, melyeket 4
