186952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidin-on-származékok előállítására
20 186952 21 til-5H-l,3,4-tiadiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-on, olvadáspontja 260,1 °C (14. termék), 2,3-dihidro-6—[2-[4-(lH-indol-3-il) -1-piperidinil ]-etil] —7-metil-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspontja 238,2—241,7 °C (bomlással) (15. termék), 2-metil-3—[2-[4-(2-metil-lH-indol-3-il)-l-piperidinil]-etil]—4H-pirimido [2,l-b]benzotiazol-4-on, olvadáspontja 270,7 °C (16. termék), 7,8-dihidro-3—[2- [4- ( 1 H-indol-3-il)- 1-piperidinil ]-etil ]—2-metil-4H,6H-ciklopenta [4,5]tiazolo [3,2-a ]pirimidin-4-on, olvadáspontja 242,9 °C (17. termék), 3,7-dimetil-6—[2-[4-(2-metil-lH-indol-3-il)-l-piperidi— nil [-etil]—5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspontja 187,9—188,7 °C (18. termék), 7-metil-6—[2- [4-(2-metil-lH-indol-3-il)- 1-piperidinil ]-etil]—5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspontja 170,7 °C (19. termék), 6—[2- [4-(5-fluor-lH-indol-3-il)-l-piperidinil]-etil ]— -3,7-dimetil-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-on, olvadás pontja 270,6 °C (20. termék), 6—[2-[4-(5-klór-lH-indol-3-il)-l-piperidinil]-etil] —7- -metil-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-on, olvadáspontja 224,6 °C (21. termék), 6—[2-[4-(5-fluor-lH-indol-3-il)-1-piperidinil ]-etiI]—7- -metil-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-on, olvadáspont ja 244,2 °C (22. vegyidet) és cisz-2,3-dihidro-6—[2- [4- ( 1 H-indol-3-il)-3-metil - 1-piperidinil ]-etil ]—7-metil-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-on, olvadáspontja 234,0 °C (23. vegyidet). XVI. példa 5,85 súlyrész 6—(2-bróm-etil)-2,3,7-trimetil-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on—hidrogén-klorid, 4 súlyrész (4-fluor-fenil)- (4-piperidinil)-metanon—hidrogén-klorid, 10 súlyrész nátrium-karbonát, 3 súlyrész 30 súly%-os nátrium-metoxid-oldat és 240 súlyrész 4-metil-2-pentanon elegyét keverés közben 20 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, víz-elválasztó alkalmazása mellett. A reakcióelegyet forrón szűrjük egy Hyflo szűrőn, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, szilikagél-tölteten, eluensként 95 térfogatrész triklór-metán és 5 térfogatrész metanol elegyet használva, A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot 3 térfogatrész acetonitril és 1 térfogatrész 2,2’-oxi-bisz (propán) elegyéből átkristályosítva 1 súlyrész 6—[2- [4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil ]-etil ]—2,3,7-trimetil-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 159,0 °C (24. termék). Hasonló módon állítjuk elő a következő termékeket is: 6—[2-[4-(lH-indol-3-il)-l-piperidinil]-etil]—2,3,7-trimetil-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-on, olvadáspontja 240,2 °C (25. termék), 6— [2- [4- (4-fluor-a-hidroxi-benzil)-piperidino ]-etil ]— 3,7-dimetd-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspontja 138,2 °C (26. termék) és 7— [2-[4-(4-íluor a-hidroxi-benzil)-piperidinol]-etil]— —3,4-dihidro-8-metil-2H,6H-pirimido[2,l-b] [1,3]tiazin-6-on, olvadáspontja 174,1 °C (27. termék). XVII. példa 4 súlyrész 6—[2-[4-(lH-indol-3-il)-l-piperidinil]-etil] —3,7-dimetil-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-ont 80 sídyrész etanolban szuszpendálunk, és a meleg szuszpenziót keverés közben foszforsavval megsavanyítjuk. Az elegyhez 60 súlyrész vizet adunk, majd forraljuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet kristályosodni hagyjuk. A terméket szűrjük, szárítjuk, 4,5 súlyrész (80%) 6— [2-[4—(lH-indul-3-ü)-l-piperidind]-f til ]—3,7-dimetiI-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-onfoszfátot kapunk (2 : 3) monohidrát formában, olvadáspontja 214,4 °C (28. termék). Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő savaddíciós sókat is: 6 — [2-[4-(lH-indol-3-il)-l-piperidinil]-etil]— 3,7-dimetil-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-on-szulfát (1:1) monohidrátja, olvadáspontja 244,3 °C (29. termék), 6 — [2- [4- ( lH-indol-3-il)-1 -pipei idini 1 ]-etil ]—3,7-dim etil-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-on—2-hidroxi-1,2,3-propán-trikarboxilát (2:1) monohidrátja, olvadáspontja 190,5 °C (30. termék), ( h) -6—[2-[4-(lH-indol-3-il)l-piperidind]-etil]—3,7- -dimetil-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on—[IU— (R*,R*)]-2,3-dihidroxi-butándioát (2 :1) monohidrátja, olvadáspontja 177,8 °C (31. termék) és 6 - [2- [4- ( lH-indol-3-il)- 1-piperidini 1 ]-etil ]—3,7-dim etil-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-on—(Z)-2-butándioát (1 : 1), olvadáspontja 150,6 °C (32. termék). X VIII. példa 6,8 súlyrész 6-(2-bróm-etil)-2,3-dihidro-7-metil-5H- tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-on, 3,15 súlyrész a-(4-fluor-fi :nil)-4-piperidinil-metanol, 4,8 súlyrész nátriumki rbonát, 0,1 súlyrész kálium-jodid és 200 súlyrész 4-metil-2-pentanon elegyét keverés közben 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 súlyrész vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bt pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 90 térfogatról triklór-metán és 10 térfogatrész metanol elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az el lenset elpárologtatjuk. A maradékot acetonitril lel eldörzsölve kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, kétszer mossuk acetonitrillel és szárítjuk, 2,5 súlyrész (4 2 %) 6—[2- [4- (4-fluor-a-hidroxi-benzil)-piperidino ]-e- il ]—2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo [3,2-ajpirimidin-5 ont kapunk, olvadáspontja 204, 3 °C (33. termék). Hasonló módon állítjuk elő a következő terméket is: cir.z-6—[2-[4-(lH-indol-3-il)-3-metil-l-piperidinil]-etil] — 3,7-dimetiI-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-on, olvadáspontja 212,8 °C (34. termék). XIX. példa 9,3 súlyrész 6-(2-bróm-etil)-3,7-dimetil-5H-tiazolo [3.2-a]pirimidin-5-on—hidrogén-bromid, 6,5 súlyTész 4- :2- [4-fluor-fenil)-l,3-dioxolán-2-il ]-piperidin, 10,2 súlyrész nátrium-karbonát és 120 súlyrész 4-metil-2- -p íntanon elegyét keverés közben egy éjszakán át viszsz ifolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 98 térfogatrész triklór-metán és 21 érfogatrész matanol elegyét használva. A tiszta frak. óinkat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. Ama. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
