186951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolo [3,2-a] pirimidinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
10 18695 i 11 hidrogén-jodiddal, kénsavval, előnyösen valamilyen oldószer, így metanol, etanol, aceton, dioxán, tetrahidrofurán jelenlétében, szobahőmérséklet és körülbelül 120 °C közötti hőmérsékleten. A (VIII) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet a fentiekben megadott reakciókörülmények között egy (III) általános képletű aldehiddel reagáltatunk. A (XI) általános képletű vegyületeket például a (XV) általános képletű vegyületek hidrolíziséval állíthatjuk elő, a képletben R, és R2 a fenti jelentésű és R15 formilcsoportot vagy 2—8 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel. A hidrolízist például valamilyen bázissal, így nátrium-hidrogén-karbonáttal, kálium-hidrogén-karbonáttal, nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy egy ásványi savval, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, foszforsavval végezhetjük vizes közegben vagy valamilyen szerves segédoldószer, így dioxán, aceton, metanol, etanol, tetrahidrofurán, dimetil-formamid jelenlétében, szobahőmérséklet es a reakcióelegv forráspontja közötti hőmérsékleten. Azokat a (XII) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében Y halogénatomot és R3 hidrogénatomot jelent, előállíthatjuk például oly módon, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben RI3 a fenti jelentésű és Y halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent. A reagáltatást ugyanolyan körülmények között végezzük, mint a (IX) és (X) általános képletű vegyületek egymással történő reagáltatását. Azokat a (XII) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő és Y halogénatomot, például klór- vagy brómatomot képvisel, előállíthatjuk például úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy N-halogén-szukcinimiddel, előnyösen N-bróm-sz.ukoinimiddel reagáltatunk valamilyen oldószerben, így benzolban vagy széntetrakloridban, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Azokat a (XII) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R3 klór- vagy brómatomot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan (XII) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R3 hidrogénatomot jelent, megfelelő halogénezőszerrel, így klór-szukcinimiddel vagy bróm-szukcinimiddel, szulfonil-kloriddal vagy piridinium-bromid-perbromiddal reagáltatunk 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. A szulfonil-kloriddal végzett reagáltatáshoz oldószerként például széntetrakloridot vagy diklór-etánt, a piridinium-bromid-perbromiddal való reagáltatáshoz piridint és a halogén-szukcinimiddel végzett reagáltatáshoz benzolt használhatunk. A (XIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő például, hogy egy olyan (XII) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében Y egy könnyen lehasadó csoportot, például klór- vagy brómatomot jelent, dimetil-formamidban, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten kálium- vagy nátrium-acetáttal reagáltatunk, 'így a megfelelő acet-oxi-származékot kapjuk, ezt azután a megfelelő, (XIII) általános képletű alkohollá hidrolizáljuk. A hidrolízist például 37%os sósavoldattal valósíthatjuk meg dioxánban, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A (XIV) általános képletű vegyületek előállítását például úgy végezhetjük, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet egy (XVII) általános képletű vegyület- 1 el reagáltatunk, a képletben R3, Ria és Rj4 a fenti jelen- 1 ésű és Rle amino-, 1—6 szénatomos alkoxi- vagy tritt—6 szénatomos alkil)-szilil-oxi-csoportot jelent. I reagáltatást úgy végezzük, hogy a reagenseket közömbös oldószerben, így dioxánban, toluolban, xiloloan, dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban /agy oldószer nélkül melegítjük körülbelül 50 °C és körülbelül 170 °C közötti, előnyösen körülbelül 120 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten. A (XV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet vagy ;nnak sóját egy (XVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben R13 és R15 a fenti jelentésű. A (IX) és (XVIII) általános képletű vegyület közötti reakciót megvalósíthatjuk például egy savas konden: álószer, így polifoszforsav, kénsav, metánszulfonsav ’ agy p-toluolszulfonsav jelenlétében, előnyösen körülbelül 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten. A reagálíatást előnyösen valamilyen szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, benzolban, toluolban, xilolban, etilén-glikol-monometil-éterben vagy diklór-etánban végezzük, azonban oldószer f lkalmazása nélkül is megvalósíthatjuk. A (III), (VI), (VII), (IX), (X), (XVI) és (XVII) általános képletű vegyületek ismertek, és a szokásos módo- 1 :on állíthatók elő, néhány közülük a kereskedelemben is kapható. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a gyomor—bél-rendszerre hatnak, különösen fe- 1 élygátló és gyomornedvelválasztást gátló hatásuk van, így a terápiában például a gyomor-, duodenum- és r esophagus-fekély megelőzésére és kezelésére és a gyo]aornedvelválasztás gátlására használhatók. Ezen túlmenően csökkentik a gyulladásgátló hatású prosztaplandin-szintetáz-inhibitorok szisztémikus adagolásá- i ak következményeként fellépő nemkívánt gasztrointesztinális mellékhatásokat, ezért azokkal együtt a í íellékhatások csökkentésére használhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek fekélygátló hatását például az mutatja, hogy patlányokon hatékonyak a fekélygátló hatást vizsgáló tesztben (Thérapie, I960.; 5., 1096.] Jap. J. Pharmac., 1945., 43., 5.). A kísérlethez 6 darab, 100—120 g súlyú, 24 órán át t heztetett hím Sprague-Da wley patkányt használtunk. A rögzítés négyzet alakú, rugalmas, kis lyukbőségű dróthálóval végeztük. 4 órával a rögzítés után az állat okát leöltük, gyomrukat eltávolítottuk és mikroszkóp alatt megszámoltuk az elváltozásokat. A vizsgálandó o együleteket orálisan adtuk be 1 órával a rögzítés előtt. Az alábbi I. táblázatban megadjuk két, találmány szerinti eljárással előállítható vegyület fenti tesztben kaj ott fekélygátló hatásának az ED50-értékét. I. táblázat Vegyület Eekélygátló hatás p. o. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
