186951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolo [3,2-a] pirimidinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
12 186951 13 7-transz- [2- (3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-alpirimidin-5-on ED50 = 9 mg/kg 2-klór-7-transz- [2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on ED60 = 10 mg/kg A találmány szerinti eljárással előállítható vegyüle - tek gyomornedvelválasztást gátló hatást is mutatnak. Ezt például az a tény igazolja, hogy patkányokon intra - duodenális beadás után Shay és munkatársainak a tesztjében gátolták a gyomornedvelválasztást (Gastro - enter., 1945., 43., 5.). A gyomomedvelválasztás gátlását patkányokon ha - tároztuk meg a pylorus lekötésével. Csoportonként 6-6 darab, U 0—130 g súlyú hím Sprague-Dawley patkányt használtunk. 24 órával a kísérlet, megkezdése előtt a patkányoktól megvontuk az élelmet, vizet azonban továbbra is kaptak. Az operáció napján enyhe éteres érzéstelenítés közben lekötöttük a pylorust. Az egye? vegyületeket intraduodenálisan injektáltuk a lekötés időpontjában. 4 órával a lekötés után a patkányoka leöltük, összegyűjtöttük a gyomornedvet, majd 10 percen át percenkénti 3500 fordulattal centrifugáltuk, végül meghatároztuk a térfogatát, levonva belőle az üle - déket. A gyomornedv szabad sósavtartalmát 0,01 n nátrium-hidroxid-oldattal 7-es pH-értékig végzett titrálással határoztuk meg, a ph-értéket elektromos pH - mérővel mértük. Kitűnő gyomornedvelválasztást gátló hatást muta például a 6-metoxi-7-transz-[2-(3-piridil)-eteni]]-5H -tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, ennek patkányon a fenti tesztben intraduodenális beadás után mért közelít«' ED60-értéke 30 mg/kg. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyüle - tek gyulladásgátló hatást is mutatnak, ezt az igazolja, hogy orális beadás után gátolják: A) patkányok hátsó lábán az ödémaképződést car rageenin talpba való injektálása után a Winter és mun - katársai (J. Pharmac. Exp. Therap., 1963., 141., 369. i és Lence által kidolgozott tesztben (Arch. Int. Pharma codyn., 1962., 136., 237.) és B) patkánytalpban a fordított passzív arthus reak ciót (RPAR), amelyet antigén és antitest egymásra hatásával indukáltunk, és amely kicsapódó immun komplex képződését eredményezte, ezt követően a komplementet lekötöttük és egy gócban akkumulálod - tak a lebenyes magvú fehérvérsejtek (Gemmel, D. K., Cottney, J. és Lewis, A. J., Agents and Actions, 9/1. 107., 1979.). A találmány szerinti eljárással előállítható vegyüle - tek fájdalomcsillapító hatást is mutatnak. Ezt például a fenil-kinonnal indukált görcs teszttel igazolhatjuk egereken a Siegmund-féle módszer szerint (Siegmund és munkatársai, Proc. Soc. Exper. Bioi. Med., .9-5., 729. (1957)). A találmány szerinti eljárással előállítható vegyüle tek tehát fájdalom és gyulladás csillapítására használ hatók, így például reumás arthritis és osteoarthrosi? esetén. Az alábbi II. és III. táblázat néhány találmány sze ■ rinti vegyület gyulladásgátló hatásának közelítő ED2,értékét mutatja patkányon, a fenti tesztekben, oráli ? beadás után. Vegyület 7-transz- [2- (3-piridil)-etenil ;-5H-tiazolo [3,2-a;pirimidin-5-on 2-klór-7-transz- [2- (3-piridil)- 10 -etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on 6-metoxi-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on II. táblázat Gyulladásgátló hatás (carrageeninnel kiváltott ödéma) ED25 = 6 mg/kg ED26 = 16 mg/kg ED25 = 15 mg/kg III. táblázat Vegyület 20 Gyulladásgátló hatás (RPAR reakció) 6-metil-7-transz- [2- (3-piridil)-etenil] -5H-tiazolo [3,2-a] piri- 25 midin-5-on ED26 = 22 mg/kg 2-klór-7-transz- [2- (3-piridil)-etenil]-5H-tiazo]o [3,2-ajpirimidin-5-on ' ED26 = 25 mg/kg 30 A fájdalomcsillapítás tekintetében az egyik előnyös vegyület, a 2-klór-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil;-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on közelítő ED25-értéke patkányon, orális beadás után a fenil-kinonnal indukált görcs tesztben 25 mg/kg. 35 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek in vivo gátolják a TXA2 szintetázt, ezért a terápiában például a legkülönfélébb trombózisok, perifériás érbetegségek és koszorúsér megbetegedések megelőzésére és kezelésére alkalmasak. 40 A TXA2 szintetázra gyakorolt hatást például patkányon határoztuk meg, 10 mg/kg vizsgálandó vegyület egyszeri orális beadása után két órával leöltük a kezelt állatokat és a szérumban megmértük a TXB2 koncentl _ rációt. Kitűnő TXA2 szintetázgátló hatást mutat például a 6-metil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-on. Magas terápiás indexük alapján a vegyületek biztonságosan alkalmazhatók a gyógyászatban. így például a 50 7-transz- [-(3-piridil)-etenil ,-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on és a 2-klór-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-son akut .toxicitása (LD50) egéren növekvő dózisok egyszeri orális beadásával meghatározva és a kezelés hetedik napján mérve nagyobb, 55 mint 800 mg/kg. Más, találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hasonló toxicitást mutatnak. A vegyületeket számos adagolási egység alakjában beadhatjuk, így például orálisan tabletták, kapszulák, cukorral vagy filmmel bevont tabletták, folyékony ol- 00 datok vagy szuszpenziók, rektálisan kúpok alakjában, parenterálisan, például intramuszkulárisan vagy intravénás injektálással vagy infúzió alakjában. A dózis a beteg korától, súlyától, állapotától és az adagolás módjától függ. Felnőtt betegek esetén az orá-8
