186951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolo [3,2-a] pirimidinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
8 186951 9 Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R, és/vagy R2 egymástól függet - lenül olyan (XIX) általános képletű csoportot jelent, amelyben R’ a fenti jelentésű és R” hidrogénatomot képvisel, a szokásos módokon olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyeknek a képletében Rj és/vagy R2 egymástól függetlenül olyan (XIX) általános képletű csoportot jelent, amelyben R’ a feni i jelentésű és R” 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel. Ezt például úgy valósíthatjuk meg, hogy a sav valamilyen alkálifémsóját közömbös oldószerben, példáid acetonban, dioxánban, dimetil-formamidban vagy hexamtil-foszforsav-triamidban, 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten egy megfelelő alkil-halogeniddel reagáltatjuk. Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a:-, észterezését, amelyeknek a képletében R„ és/vagy R. egymástól függetlenül olyan (XIX) általános képletű csoportot jelent, amelyben R’ a fenti jelentésű és R’ hidrogénatomot képvisel, úgy is megvalósíthatjuk, hogy a karbonsavat a kívánt sav-halogeniddel, példám oxalil-kloriddal, tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-pentakloriddal vagy foszforil-trikloriddal oldó szer távollétében vagy valamilyen közömbös szerves oldószerben, így benzolban, tokióiban, xilolban, di oxánban, diklór-etánban, metilén-kloridban vagy tetra hidrofuránban, előnyösen körülbelül 0 °C és körűibe lü’ 120 °C közötti hőmérsékleten a megfelelő halogén karbonil-, előnyösen klór-karbonil-származékká alakít juk, majd ezt valamilyen közömbös oldószerben, így benzolban, toluolban, xilolban, dioxánban, diklór-etánban, metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban, kö rülbelül 0 °C és körülbelül 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen valamilyen bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében a megfelelő, R”—OH általános képletű alkohollal reagáltatjuk, amelynek a képletében R” 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek fenilcsoportjának aminocsoport helyettesítőjét a szerves kémiában jól ismert módszerekkel 2—4 szénatomos alkanoil-aminocsoportokká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek fenilcsoportjának nitrocsoport-helyettesítőjét aminocsoporttá alakíthatjuk. Ezt például ón-dikloriddal végezhetjük tömény sósavban, szükség esetén szerves segédoldószert, így ecetsavat, dioxánt, tetrahidrofuránt használva, szobahőmérséklet és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten végezve a reagáltatást. Az (I) általános képletű vegyületek sóvá alakítását, valamint a sók szabad vegyületté történő átalakítását és az izomerelegyek egyes izomerekre történő szétválasztását szintén a szokásos módokon valósíthatjuk meg. így például az optikai izomerek keverékét optikailag aktív bázissal való sóképzéssel, majd frakcionált kristályosítással választhatjuk szét az egyes izomerekre. A cisz-transz izomerelegy szétválasztását például frakcionált kristályosítással végezhetjük. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, melyeknek a képletében R3 jelentése hidroxilcsoporttól és brómatomtól eltérő, úgy állíthatjuk elő, hogy például egy (IX) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében Rx és R.2 a fenti jelentésű — vagy annak sóját egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek a képletében R3 a fenti jelentésű, azonban hidroxilcsoportot vagy brómatomot nem jelenthet és R13 előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel. A (IX) és (X) általános képletű vegyület egymással történő reagáltatását megvalósíthatjuk például valamilyen savas kondenzálószer, így polifoszforsav (körülbelül egyenlő súlymennyiségű 99%-os foszforsav és foszfor-pent-oxid elegye), kénsav, metánszulfonsav vágj- p-toluolszulfonsav jelenlétében, előnyösen körülbelül 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, a reagáltatást elvégezhetjük valamilyen szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, ecetsavban, hangyasavban, benzolban, toluolban, xilolban, etilén-glikol-monometil-éterben, diklór-etánban vagy oldószer távollétében. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében Ra alkoxi-csoportot jelent, előállíthatjuk például úgy is, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében Rx és R2 a fenti jelentésű — egy megfelelő, 1—4 szénatomos alkil-halogeniddel, előnyösen -kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal reagáltatunk valamilyen oldószerben, így acetonban, dioxánban vagy dimetil-formamidban, bázikus szer, így nátrium-hidrid, nátrium-metilát, nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében, szobahőmérséklet és körülbelül 120 °C közötti hőmérsékleten. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R3 halogénatomot, például brómvagy klóratomot jelent, előállíthatjuk például úgy, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R3 hidrogénatomot jelent, egy megfelelő, halogénezett szukcinimiddel, például N-brómszukcinimiddel vagy szulfonil-kloriddal reagáltatunk, 20 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen oldószerben, így benzolban vagy széntetrakloridban. A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében Y egy, a fenti jelentésű anionná átalakítható csoportot jelent és Rlf R2 és R3 a fenti jelentésű — valamilyen oldószerben, így benzolban, toluolban, xilolban vagy acetonitrilben, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten P(Q)3 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben Q a fenti jelentésű. Az (V) általános képletű vegyületeket például a (XIII) általános képletű vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő, a képletben R1; R2 és R3 a fenti jelentésű. Az oxidációt megvalósíthatjuk például dimetil-szulfoxiddal, diciklohexil-karbodiimid és foszforsav vagy piridinium-trifluor-acetát jelenlétében (Moffart-reakeió), valamilyen oldószerben, így benzolban, toluolban vagy dimetil-szulfoxidban, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. Az (V) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R,, R2 és Ra a fenti jelentésű és R14 halogénatomot, különösen klór- vagy brómatomot vagy egy 1—6 szénatomos alkoxiesoportot képvisel, hidrolizálunk. A (XIV) általános képletű vegyület hidrolízisét megvalósíthatjuk például egy vizes ásványi savval, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
