186951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolo [3,2-a] pirimidinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

24

186951

25

dimetil-szulfoxidban feloldott kálium-tere-butilátta ! kezeljük.

Az így kapott ilidoldatot 20 órán át reagáltatjul* szobahőmérsékleten 2,36 g 3-piridin-karboxaldehiddel Ezután a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, nát rium-hidrogén-foszfáttal semlegesítjük és a csapadékot leszűrjük. Metanolból végzett kristályosítással 3,45 g

2,6 idiklór-7 -transz -[2 -(3 -piridil) -etenil] -5 H -tiazolo - -[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 242—243 °C.

NMR-spektrum (CDC13): Sppm = 7,33 (dd) (1 H, C—5 piridilproton), 7,51 (d) (1 H, ß-etenil-proton), 7,83 (s) (1 H, C—3 proton), 7,88 (d) (1 H, a-etenil-proton), 7,91 (dt) (1 H, C—4 piridilproton), 8,58 (bd) (1 H, C—6 piridilproton), 8,80 (bs) (1 H, C—2 piridilproton);

d"lla H/3 == ^ Hz.

Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

6-klór-3-metil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 219— 220 °C;

6-klór-2,3-dimetil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 226— 228 °C;

6-klór-3-fenil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 203—204 °C; 6-klór-3-(4-klór-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 278—280 °0;

6-klór-3-(4-metoxi-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 264—265 °0;

6-klór-3-(4-fluor-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 268—269 °C;

6-klór-3-(4-metil-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 258—259 °C;

6-klór-3-trifluormetil-7 -transz- [2- (3-piridil)-etenil ]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 247—249 °C;

6-klór-2-metil-3-fenil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 229—232 °C;

6-klór-3-(3-piridil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 274— 275 °C;

6-klór-7-transz- [2-(2-metil-5-tiazolil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 230— 233 °C;

6-klór-7-transz-[2-(2-metil-5-tiazolil)-etenil]-3-fenil-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 190—192 °C.

14. példa

14 g 4-karbetoximetil-2-amino-tiazolt 2,5 órán át keverünk 100 °C hőmérsékleten 70 g polifoszforsavban 19,3 g etil-4-klór-acetoacetáttal. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, semlegesítjük, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. így 19 g 3-karbetoxímetil-7-klórmetil-5 H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-ontkapunk, amelynek az olvadáspontja 94—95 °C. Ezt 100 ml acetonitrilben 19,1 g trifenil-foszfinnal reagáltatjuk oly módon, hogy a reakcióelegyet 20 órán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük, és izopropil-éterrel mossuk. így 15 g [(3-karbetoximetil-5 H-tiazolo [3,2-a]-pirimidin-5-on-7-il)-metil]-trifenil-foszfónium-kloridot kapunk, amely 295 °C-on olvad bomlás közben. Ezt keverés közben beadagoljuk 1,31 g 75%-os nátrium-hidrid 100 ml diklór-etánnal és 100 ml dimetil-szulfoxiddalkész tett szuszpenziójába, és 6 órán át 25 °C hőmérsékleten 5,76 g 2-piridin-karboxaldehiddel reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, nátrium-dihidrogén-foszfáttal 6-os pH-értékre semlegesítjük, és diklór-etánnal extraháljuk. Vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot metanolból kristályosítjuk. így 5,35 g 7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-3-ecetsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 185—187 °C. Ezt egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt 60 ml 37%-os sósav-oldattal és 60 ml ecetsavval. Lehűlés után jeges vízzel felhígítjuk, 35%-os nátrium-hidroxid-oldattal

6- os pH-értékre semlegesítjük, a csapadékot leszűrjük és dimetil-formamid és víz elegyéből kristályosítjuk, így 3,3 g 7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5-5oxo-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-ecetsavat kapunk, amely 300 °C- on bomlás közben olvad.

NMR-spektrum (CF3COOD): Sppm = 4,61 (bs) (2 H, —CH2COOH), 7,07 (s) (1 H, C—6 proton), 7,66 (d) (1 H, ß-etenil-proton), 7,68 (s) (1 H, 0—2 proton),

8,06 (d) (1 H, a-etenil-proton), 8,40 (dd) (1 H, 0—5 piridilproton), 9,09 (m) (2 H, C—4 és C—6 piridilproton), 9,37 (bs) (1 H, C—2 piridil-proton) ;

JHa h/3 = 16 Hz.

Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő megfelelő aldehidből az alábbi vegyületet:

7- transz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5 H-tiazolo [3,2-a jpirimidin-3-ecetsav, olvadáspont: 252—255 °C.

15. példa

A 9. példában leírt módon eljárva és megfelelő 6 — helyettesített—5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-onokból kiindulva állítottuk elő az alábbi vegyületeket: 6-klór-7-transz-[2(3-piridil)-etenil]-5-oxo-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-3-ecetsav, olvadáspont: 320—

330 °C (bomlás),

NMR-spektrum (CDC1—CF3C00D): Sppm = 4,30 (s) (2 H, —CH2COO—), 7,11 (s) (1 H, C—2 proton), 7,73 (d) (1 H, ß-etenil-proton), 7,98 (d) (1 H, a-etenilproton), 8,09 (m) (1 H, C—5 piridil-proton), 8,80 (m) (2 H, C—4 és 0—6 piridil-protonok), 9,08 (bs) (1 H C—2 piridil-proton); djjíx h/3 10 Hz.

6-klór-7-transz-[2-fenil-etenil]-5-oxo-5 H-tiazolo-[3,2-a]-pirimidin-3-ecetsav, olvadáspont: 301—

303 °C.

16. példa

4 g 7-metil-5 H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-ont (olvadáspont: 127—129 °0), amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő etil-acetoacetáttal, 100 ml benzolban feloldunk, és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük 4,7 g N-bróm-szukcinimiddel. Ezután a csapadékot kloroform hozzáadásával feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot metanolból kristályosítjuk. így 5,1 g 6-bróm-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

30

14