186951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolo [3,2-a] pirimidinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

26

186951

27-7-metil-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 233—234 °C. Ezt 190 ml metanolban, 2,2 g nátrium-metilát jelenlétében 3,4 g

3-piridin-karboxaldehiddel reagáltatjuk oly módon, hogy a reakcióelegyet 2 órán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Diklór-metánból végzett kristályosítással 5,18 g 6-bróm-7- -transz -[2-(3 -piridil) -etenil] -5 H -tiazolo[3,2 -ajpirimi - din-5-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 208— 209 °C.

NMR-spektrum (CDC13): Sppm = 6,99 (d) (1 H, C—2 proton), 7,33 (dd) (1 H, C—5 piridil-proton), 7,59 (d) (1 H, ß-etenil-proton), 7,95 (d) (1 H, a-etenil-proton), 7,96 (d) (1 H, C—3 proton), 7,98 (m) (1 H, C—4 piridilproton), 8,58 (bd) (1 H, C—-6 piridilproton), 8,82 (bs) (1 H, C—2 piridilproton);

•1 ff rí == 15 ŰZ.

17. példa

10 g, a 4. példában leírt módon előállított 7-transz-[2-(2-nitro-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5- ont 45 ml 37%-os sósav-oldat és 135 ml ecetsav elegyében 24 órán át keverünk 60 °C-on 74 g ón(II)-klorid-dihidráttal. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, majd keverés közben 300 ml 2,5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk. A csapadékot leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Forró kloroformmal végzett tisztítás után 5,5 g 7-transz-[2-(2-amino-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 246—248 °C.

NMR-spektrum (CDCla—DMSO d6—CF3 COOD): Sppm = 6,62 (s) (1 H, C—6 proton), 7,10 (d) (1 H, ß-etenil-proton), 7,48 (d) (1 H, G—2 proton), 7,55 (m) (3 H, C—3, C—4 és C-—5 fenilprotonok), 7,88 (m) (1 H, C—6 fenil-proton), 8,16 (d) (1 H, a-etenil-proton), 8,18 (d) (1 H, C—3 proton);

== 15 Hz.

Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületet:

3-(4-amino-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on; olvadáspont: 282— 284 °C (bomlás).

18. példa

1,4 g, a 4. példában leírt módon előállított 7-transz- [2 -(4 -hidroxi-3 - jód -fenil) -etenil] -5 H -tiazolo - [3,2 -a ] - pirimidin-5-ont 2 órán át keverünk szobahőmérsékleten 5,6 ml piridin és 30 ml dimetil-acetamid elegyében

2,8 ml ecetsavanhidriddel. Ezután a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Dioxánból végzett kristályosítással

1,2 g 7-transz-[2-(4-acetoxi-3-jód-fenü)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 272—275 °C.

NMR-spektrum (CDC13—CF3COOD): Sppm = 2,52 (s) (3 H, — OCOCH3), 6,91 (s) (1 H, C—6 proton), 7,03 (d) (1 H, ß-etenil-proton), 7,22 (d) (1 H, C—5 fenilproton), 7,66 (d) (1H, a-etenil-proton), 7,67 (d) (1 H, C—2 proton), 7,67 (dd) (1 H, C—6 fenilproton), 8,13 (d) (1 H, C—2 fenilproton), 8,37 (d) (1 H, C—3 proton ;

Jha 10 Hz.

Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

7-transz-[2-(2-acetilaraino-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvydáspont: 240—242 °C;

3-(4-acetilamino-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont:

278—280 °C (bomlás).

19. példa

10,4 g trimetil-szulfoxónium-jodidot egy órán át keverünk szobahőmérsékleten 50 ml dimetil-formamidban 2,25 g 50%-os nátrium-hidriddel. Ezután hozzáadjuk 6 g7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-on 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízzel felhígítjuk, nátrium-dihidrogén-foszfáttal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. Vákuumban történő bepárlás után a nyers maradékot szilícium-dioxid-oszlopon tisztítjuk, az eluens etil-acetát. Etil-acetátból végzett kristályosítással 2,35 g 7-transz-[2-(3-piridil)-ciklopropil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 115— 117 °C.

NMR-spektrum (CDC1S): Sppm = 1,50 (m)

(1 H, —CH-------CH—),—

\ /

CH2,

1,89 (m) és 2,16 (m)

(2 H, —CH CH—),

2,68 (m)

(1 H, —CH--------CH—),

\ /

CHS

6,28 (s) (1 H, C—6 proton), 7,02 (d) (1 H, C—2 proton), 7,1—7,5 (m) (2 H, C—4 és C—5 piridilprotonok), 8,000 (d) (1 H, C—3 proton), 8,5 (m) (2 H, C—-2 és C—6 piridilprotonok).

Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

6-metil-7-transz- [2-(3-piridil)-ciklopropil ]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 151—152 °C; 6-metil-7-transz-[2-(4-metil-fenil)-ciklopropil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 153—

155 °C;

2,3,6-trimetil-7-transz-[2-(3-piridil)-ciklopropil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 120 °C (bomlás) ;

6-klór-7-transz-[2-(3-piridil)-ciklopropil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 159—161 °C; 6-klór-3-fenil-7-transz-[2-(3-piridil)-ciklopropil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 136— 138 °C;

6-klór-7-transz-[2-(2-metil-5-tiazolil)-ciklopropil]-5 H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 174—

175 °C;

6-metil-2-fenil-7-transz-[2-(3-piridil)-ciklopropil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 210— 213 °C;

6-metoxi-7-transz-[2-(3-piridil)-ciklopropil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 92—95 °C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

15