186951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolo [3,2-a] pirimidinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
22 18695' 23 dattal többször extraháljuk. A vizes fázist 37 %-os sósavoldattal semlegesítjük, a csapadékot kloroformmal extraháljuk, és a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. Etil-acetátból végzett kristályosítással 5,3 g 6-hidroxi-7-metil-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-ont kapunk amelynek olvadáspontja 225—227 °C. Ezt 50 ml dimetil-formamidban feloldjuk és 8,3 g metil-jodiddal 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük 8.1 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében. Ezután a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist sósavgázzal kezeljük. A csapadékot leszűrjük és etil-acetáttal mossuk, így 4,7 g 6-metoxi-7-metil-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5- -on-hidrokloridot kapunk, amely 185—195 °C-on bomlás közben olvad. Ezt 140 ml metanolban 5,4 g 3-piridil-karboxaldehiddel reagáltatjuk 3,3 g nátrium-metilát jelenlétében, a reakcióelegyet 24 órán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután vákuumban kis térfogatra bepároljuk, izopropiléterrel felhígítjuk, a csapadékot leszűrjük, majd egymást követően izopropil-éterrel és vízzel mossuk. 50%os etanolból végzett kritályosítással 3,2 g 6-metoxi-7- -transz-[2-(3 -piridil) -etenil ] -5 H-tiazolo [3,2 -a jpirimidin-5-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 186—187 °C. NMR-spektrum (CDC13): Sppm = 4,02 (s) (3 H, —OCH3), 6,96 (d) (1 H, C—2 proton), 7,32 (dd) (1 H, C—5 piridilproton), 7,50 (d) (1 H, ß-etenil-proton), 7,80 (d) (1 H, a-etenií-proton), 7,89 (d) (1 H, C—3 proton), 7,96 (dt) (1 H, C—4 piridilproton), 8,53 (dd) (1 H, C—6 piridilproton), 8,81 (bs) (1 H, C—2 piridilproton) ; Jho nß 16 Hz. Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő megfelelő heteroaril-aldehidből az alábbi vegyületet: 6-etoxi-7-transz- [2-(3-piridil)-etenil ]-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 163—165 °C. 12. példa 10 g 2-amino-5-klór-tiazol-hidrokloridot 6 órán át reagáltatunk keverés közben, 100 °C hőmérsékleten, 400 ml, 71 g polifoszforsavat (29 g foszforsav és 42 g foszfor-pentoxid) tartalmazó dimetil-acetamidban 22 g etil-2-acetoxi-aceto-acetáttal. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, 37%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, a csapadékot etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml dioxánban 50 ml 35%-os sósavoldattal 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva hidrolizáljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, 37%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és a csapadékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot metanolból kristályosítjuk. Így 5,85 g 2-klór-6-hidroxi-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 214—217 °C. Ezt 100 ml dimetil-formamidban feloldjuk, és 15,4 g metiljodiddal reagáltatjuk 15 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében oly módon, hogy az elegyet 3 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, nátrium-dihidrogénfoszfáttal semlegesítjük, és a vizes fázist a termék teljes kinyerése céljából etil-acetáttal extraháljuk. Összesen 5.1 g 2-klór-6-metoxi-7-metil-5 H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 138—141 °C. Ezt 150 ml benzolban 17 g, részletekben beadagolt N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk oly módon, hogy a reakcióelegyet 40 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetáttal felhígítjuk, majd egymást követően vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítva 2,8 g 7-brómmetil-2-klór-6-metoxi-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 160—162 °C. Ezt 50 ml acetonitrilben 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,6 g trifenil-foszfinnal. Lehűlés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal tisztítjuk. így 3,8 g [(2 -klór -6 -metoxi -5 H -tiazolo [3,2 -a Jpirimidin -5 -on - -7-il)-metil]-trifenil-foszfónium-bromidot kapunk. Ezt 45 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk és 10 percen át 0,75 g, 20 ml dimetil-szulfoxidban feloldott káliumterc-butiláttal keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott ilidoldatot egy órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk 0,94 g 3-piridin-karboxaldehiddel. Ezután a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, nátrium-dihidrogén-foszfáttal semlegesítjük és a csapadékot leszűrjük. Etanolból végzett kristályosítással 0,96 g 2-klór -6 -metoxi -7 -transz -[2 -(3 -piridil) -etenil] -5 H - -tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 205—207 °C. NMR-spektrum (CDC13—COOD): Sppm = 3,99 (s) (3 H, —OCH3), 7,6 (d) (1 H, ß-etenil-proton), 7,93 (d) (1 H, a-etenil-proton), 7,99 (s) (1 H, C—3 proton), 8,08 (m) (1 H, C—5 piridilproton), 8,75 (m) (2 H, C—4 és C—6 piridilprotonok), 9,02 (bs) (1 H, C—2 piridilproton) ; Jhjt hi8 == 1^ Hz. Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületet: 2-klór-6-metoxi-7-transz- [2- (2-metil-5-tiazolil)-etenil ]-5 H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 225—227 °C; NMR-spektrum (CDC13): Sppm = 2,71 (s) (3 H,—CHg), 3,98 (s) (3 H, —0CH3), 7,02 (d) (1 H, ß-etenil-proton), 7,68 (s) (1 H, C—4 tiazolilproton), 7,76 (s) (1 H, C—3 proton), 7,81 (d) (1 H, a-etenilproton) ; Jfia H0 1^ Hz. 13. példa 6,07 g 2-klór-7-klórmetil-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-ont, amelyet az 5. példában leírt módon állítottunk elő, 150 ml diklór-etánban 3,8 g szulfuril-kloriddal reagáltatunk, miközben az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 5%os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Metanolból végzett kristályosítással 5,6 g 2,6-diklór-7-klórmetil-5 H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amely 117—119 °C-on bomlás közben olvad. Ezt 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt 115 ml acetonitrilben 5,95 g trifenil-foszfinnal. Ezután az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot izopropil-éterrel tisztítjuk. így 10,4 g [(2,6-diklór-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-7-il)-metil]-trifenil-foszfónium-kloridot kapunk. Ezt 50 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk, és szobahőmérsékleten 2,41 g, 45 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
