186951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolo [3,2-a] pirimidinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
20 186951 21 Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő megfelelő 2-amino-tiazolból az alábbi vegyületet: 7-transz-[2[(2-metil-5-tiazolil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 245—-248 °C; 9. 'példa 10 g, a 4. példában leírt módon előállított 7-klórmetil-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont 100 ml dimetil-formidban feloldunk, és 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten 10 g vízmentes kálium-acetáttal. Jeges vízzel való felhígítás után a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Metanolból végzett kristályosítással 7,5 g 7-acetoximetil-5 H tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 144—145 °C. Ezt a hidrolízis céljából 1 órán át keverjük 100 ml dioxánban 50 ml 37%-os sósavoldattal. Ezután a reakcióelegyet acetonnal felhígítjuk, a csapadékot leszűrjük, majd vizes dinátrium-hidrogén-foszfát-oldattal kezeljük, újra leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. így 4,8 g 7-hidroximetil-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 189—191 °C. Ezt 80 ml benzol és 36 ml dimetil-szulfoxid elegyében, 0,9 ml trifiuor-ecetsav és 1,53 ml piridin jelenlétében 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten 12,6 g diciklohexil-karbodiimiddel. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,8 g oxálsav-dihidráttal kezeljük, a diciklohexü-karbamid-csapadékot kiszűrjük és a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxid-oszlopon tisztítjuk, eluensként 8:2 arányú kloroform-etilacetát-elegyet használunk. Etil-acetátból végzett kristályosítással 1,3 g 7-formil-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 184—186 °0. Ezt szobahőmérsékleten 16 órán át reagáltatjuk 6 ml dimetil-szulfoxid és 4 ml diklór-etán elegyében 0,274 g 50%-os nátrium-hidriddel végzett kezelés közben, 1,87 g trifenil-foszfónium-benzil-kloriddal. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, az oldatot jeges vízzel felhígítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Izopropil-éterből végzett kristályosítással 1,2 g 7-transz-(2 -fenil -etenil) -5 H -tiazolo [3,2-a jpirimidin -5 - -ont kapunk; olvadáspont: 198—200 °C. NMR-spektrum (DMSO d6): Sppm = 6,40 (s) (1 H, C—6 proton), 7,22 (d) (1 H, ß-etenilproton), 7,3—7,8 (m) (5 H, fenilprotonok), 7,54 (d) (1 H, C—2 proton), 7,80 (d) (1 H, a-etenilproton), 8,04 (d) (1 H, C—3 proton); Jflo = Hz. 10. példa 2 g 2-amino-4,5-dimetil-tiazolt 15 órán át reagáltatunk keverés közben, 140 °0 hőmérsékleten, 15 ml dimetil-acetamidban 5,4 g etil-3-amino-4,4-dietoxi-2-metil-krotonáttal. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 0,1 n sósav-oldattal, majd vízzel mossuk és aktív szénnel derítjük. Ezután az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként 3:2 arányú hexán-etilacetát-elegyet használunk. így 0,9 g 7-dietoximetil-2,3,6-trimetil-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 84—-85 °C. Ezt 10 ml dioxánban feloldjuk, és 30 percen át 50 °0 hőmérsékleten keverjük 15 ml 5%-os sósavoldattal. Lehűlés után az oldatot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, jeges vízzel felhígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot hexánból kristályosítjuk. így 0,6 g 7-formil-2,3,6-trimetil-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 170—173 °C. Ezt szobahőmérsékleten egy órán át reagáltatjuk I, 05 g (3-piridil-metil)-trifenil-foszfónium-kloridból és 0,3 g kálium-terc-butilátból 30 ml dimetil-szulfoxidban készített iliddel. Ezután a reakcióelegyet nátrium-dihidrogén-foszfátot tartalmazó jeges vízzel felhígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot izopropanol és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,25 g 2.3.6- trimetil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 193— 195 °C. XMR-spektrum (CDCla): Sppm = 2,22 (s) (3 H,—CH3), 2,24 (s) (3 H, —CH3), 2,70 (s) (3 H, — OH,), 7,22 (d) (1 H, ß-etenil-proton), 7,28 (ddd) (1 H, C—5 piridilproton), 7,74 (d) (1 H, a-etenil-proton), 7,86 (ddd) (1 H, 0—5 piridilproton), 8,49 (d) (1 H, C—6 piridilproton), 8,75 (dd) (1 H, C—2 piridilproton); J na Kß ~ 16 Hz. Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületeket: 2-klór-6-metil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, NMR-spektrum (CDC13) Sppm = 2,28 (s) (3 H, —CH3), 6,94 (d) (1 H, ß-etenil-proton), 7,19 (dd) (1 H, C—5 piridilproton), 7,80 (s) (1 H, C—3 proton), 7,75 (d) (1 H, a-etenil-proton), 7,78 (bd) (1 H, C—4 piridilproton), 8,56 (m) (1 H, G—6 piridilproton), 8,77 (d) (1 H, 0—2 piridilproton); Jho uß === 1^ Hz, 3.6- dimetil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 211—214 °C; NMR-spektrum (CDC13): Sppm = 2,24 (s) (3 H, C—6 metil), 2,80 (d) (3 H, C—3 metil), 6,30 (q) (1 H, C—2 proton), 7,24 (d) (1 H, ß-etenil-proton), 7,29 (dd) (1 H, C—5 piridilproton), 7,78 (d) (1 H, a-etenil-proton), 7,85 (ddd) (1 H, C—4 piridilproton), 8,51 (dd) (1 H, C—6 piridilproton), 8,77 (d) (1 H, C—2 piridilproton) ; JHa = Hz. II. példa 10 g 2-amino-tiazolt 24 órán át reagáltatunk 100 °C hőmérsékleten, keverés közben, 375 ml, 71,5 g polifoszforsavat (42,5 g foszfor-pentoxid és 29 g foszforsav) tartalmazó dimetil-aeetamidban 37,5 g etil-2-acetoxi-aceto-acetáttal. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, dinátrium-hidrogén-foszfáttal semlegesítjük, a csapadékot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilícium-dioxid-oszlopon tisztítjuk; eluensként kloroformot használunk. Izopropil-éterből végzett kristályosítással 8 g 6-acetoxi-7-metil-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 118—119 °C. Ezt 16 g nátrium-hidrogén-karbonáttal 80 ml metanolban hidrolizáljuk úgy, hogy az elegyet 4 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten. Lehűlés után az oldatot vákuumban kis térfogatra bepároljuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk és vizes nátrium-hidroxid-ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
