186933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált spiro[piperidin-benzoxazin]-származékok előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
186 933 port jelentése a fenti, vagy M-aril-w-hidroxi-alkilcsoport, ahol az alkil- és arilcsoport jelentése a fenti, vagy w-ariloxi-alkdcsoport, ahol az alkil- vagy arilcsoport jelentése a fenti - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport — egy A’X vagy (10) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol A’ jelentése -(benzodioxán-2-il)-alkil-, co-ariloxi-alkil-, co-aril-alkil- vagy w-aril-co-oxo-alkilcsoport és A” jelentése .benzodioxán-2-il vagy ariloxi-metilcsoport, ahol az alkil- és aril-csoport jelentése a fenti, majd kívánt esetben valamely így kapott olyan (I) általános képletű Vegyidet, ahol R1,, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és A jelentése co-aril-co-oxi-alkilcsoport — a helyén co-ardco-hidroxi-alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukálunk. Az (I) általános képletű szabad bázist gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk, vagy az (I) általános képletű vegyidet sóját szabad bázissá alakíthatjuk; vagy az (I) általános képletű vegyidet sóját más sóvá alakíthatjuk. Az 1. reakcióvázlatban E jelentése alkilcsoport, amely észterkötéssel kapcsolódik a karboxdcsoportban. A t-butücsoport az észterező alkücsoportok közül a legelőnyösebb. X jelentése küépő, pl. halogenidyvagy szulfonsavészter-csoport, előnyösen halogénatom. A képletszám melletti H jelenti, hogy a vegyületben R jelentése hidrogénatom. Az A’ jelentése olyan A csoport, ahol a csoport jelentése oo-(benzodioxán-2-il)-alil-, w-ariloxi-alkil-, co-ardalkil- vagy co-ard-co-oxo-alkdcsoport; A” jelentése benzodioxán-2-ü- vagy ariloxi-metücsoport. Az A helyén w-aril-oj-hidroxi-alkücsoportot tartalmazó vegyületek előállításához még egy lépés szükséges: a megfelelő oaril-co-oxo-származék redukciója. A hidrogénezést katalizátor alkalmazásával hajthatjuk végre. Katalizátorként előnyösen palládium/csontszén-katalizátort alkalmazunk. A (II) és (III) általános képletű, valamint az A’X és (10) és RX általános képletű kiindulási anyagok a kereskedelemben hozzáférhetők, vagy ismert módon állíthatók elő, A benzodioxand-etd-epoxidok előállítására különösen hasznos módszert írnak le a 4 212 808 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban. Az 1. reakcióvázlat szerinti első lépés végrehajtásához a (III) általános képletű vegyületet, ahol E jelentése előnyösen tercier butdcsoport, először egy érős bázissal, például fémhidriddel, vagy fémalkiddal, például tercier butillitiummal kezeljük inert aprotikus oldószer, például tetrahidrofurán, dimetüformamid, dimetilszulfoxid, előnyösen dimetüformamid jelenlétében. A bázist feleslegben használjuk, kb. 1,5—4 mól bázist használunk 1 mól (III) általános képletű vegyületre, előnyösen 1,5—2 mól bázist alkalmazunk. A reakció hőmérsékletét 0 és -80°C között előnyösen —20 -----80 °C-on tartjuk 0,5—4, előnyösen 1-3 óra hosszat. A (II) általános képletű vegyületet, ahol E jelentése 5 előnyösen tercier butdcsoport, ezután addig csepegtetjük á fenti elegyhez, amíg kb. sztöchiometrikus mennyiséget adunk be, kb. 5—60 percen keresztül, előnyösen 10 perc alatt -20-----80, előnyösen -80 °C-on. A (IVH) általános képletű vegyületet kívánt esetben izolálhatjuk, vagy a reakcióelegyet közvetlenül kezelhetjük a védőcsoportot eltávolító szerrel, hogy eltávolítsuk az alkoxikarbonücsoportot a nitrogénről és így (Vh) általános képletű vegyületet kapunk. A védőcsoport eltávolítását savas körülmények között végezzük ismert módon. Az OH) vagy (IVH) általános képletű vegyületeket megfelelő alkilhalogeniddel alküezhetjük 1,2-5 mól alkühalogenid mólfeleslegbena reagenshez képest és a reakciót 1-5 óra hosszat végezzük 25-100 °C hőmérsékleten. Az (Ih) vagy (IVh) általános képletű vegyületeket átmenetdeg erős bázissal, pl. alkáli fémhalogeniddel kell kezelni, mielőtt az alkdhalogeniddel kezeljük. Az (V) általános képletű vegyületet egy megfelelő epoxiddel vagy halogeniddel kezeljük a 4 224 333 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírt módszerrel analóg módon. Ebben az eljárásban a spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzooxazin]-t és a megfelelő epoxidot ekvimoláris arányban használjuk, megfelelő polaritású oldószerben, pl. alkohol és szénhidrogén elegyében, pl. metanol/benzol, metanol/toluol, etanol/toluol, előnyösen metanol/toluol oldószerelegyben feloldjuk. Az oldatot ezután lehűtjük —10 — +50, előnyösen +5 — +10 °C-ra és a kapott (I) általános képletű vegyületet kicsapjuk. A spirofpiperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzooxazin]-t és a megfelelő bromidot vagy kloridot ekvimoláris arányban feloldjuk egy aprotikus, enyhén bázikus oldószerelegyben, amelyet valamely aprotikus oldószerből és egy tercier aminból, példáid dimetdformamidból és trietüénaminból, tetrahidrofuránból és trietdaminból vagy dimetdformamidból és piridinből, előnyösen dimetdformamidból és trietdénaminból képezünk. Az elegyet ezután 40-100 °C-ra, előnyösen 55—65 °C-ra melegítjük,, 2—10 óra hosszat, előnyösen 4—6 óra hosszat. Az elegyet ezután vízbe öntjük és a terméket szerves oldószerrel extraháljuk. Az (I) általános képletű vegyületet ismert módon izoláljuk. A fenti vegyületek és közbenső termékek izolálását és tisztítását kívánt esetben bármdyen ismert elválasztási vagy tisztítási módszerrel, pl. szűréssel, extrahálással, kristályosítással, oszlopkromatografálással, vékonyrétegkromatografálással vagy vastagrétegkromatografálással végezhetjük, vagy alkalmazhatjuk ezen módszerek kombinációját is. A megfelelő elválasztási és izolálási eljárások részleteit a példákban találhatjuk. Természetesen azonban más elválasztási vagy izolálási módszert is alkalmazhatjuk. A sókat is ismert módon izolálhatjuk, így pl. a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a sót pedig ismert módon továbbtisztítjuk. J Azok a vegyületek, amelyeknél A jelentése 2-(benzodioxán-2-d) 2-hidroxi-etdcsoport, co-(benzodioxán-2-d)alkü-, 3-(ardoxi)-2-hidroxi:propd- vagy w-ard-co-hidroxialkilcsoport, legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak, azaz a benzodioxanilcsoport 2-helyzetében és/ vagy a hidroxdcsoportot tartalmazó szénatomon. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
