186933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált spiro[piperidin-benzoxazin]-származékok előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
186 933 Ennek megfelelően a találmány szerint előállított vegyületek optikailag aktív elegyek formájában, vagy racém elegyek formájában fordulhatnak elő. Ha másképpen nem tüntetjük fel, akkor a következőkben a vegyületek mind racém formájukban fordulnak elő. A találmányt azonban nem korlátozzuk a racém formák előállítására, hanem kiterjed az optikailag aktív izomerek előállítására is. Ha A jelentése 2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etilcsoport, akkor a találmány szerint előállított vegyületek diasztereoelegyek formájában (eritro- és treo) fordulhatnak elő, mivel benzodioxanil- és hidroxil-szubsztituensek is jelen vannak, így két aszimmetriacentrum fordul elő a molekulában. A diasztereomereket a fent említett ismert elválasztási módszerekkel izolálhatjuk, megemlítjük azonban, hogy a találmány kiterjed mind a négy optikailag tiszta formának, valamint az enantiomerpárok racém elegyeinek, valamint az eritro és treo elegyeknek az előállítására is. Azoknál a vegyületeknél, ahol R4 jelentése hidrogénatom és R1 és R3 jelentése nem azonos, az 1. reakcióvázlat első lépésénél is elegy keletkezik, pl. a spirovegyület 5’ vagy 7’ helyzetében lehet az R1, ezeket az izomer elegyeket is ismert módon választhatjuk külön. Előnyösek azok a találmány szerint előállított vegyületek, amelyeknél R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy halogénatom, és ahol R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Különösen előnyösek a következő vegyületek:-, l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-r-metil-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]; l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil-spiro-[piperidin-4,4 ’,2 ’-oxo-3 ’, 1 ’-benzoxazin); 6’-klór-l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,r-benzoxazin]; 6’-fluor-l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiró-[pipiperidin-4,4-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]; l-[2-benzodioxán-2-il-metil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,1’-benzoxazin]; l-[2-(benzodioxán-2-il]-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’oxo-3’, 1’-benzoxazin]; 5’-metoxi-l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiro[piperidin-4,4’-2’-oxo-3 ’, 1 ’-benzoxazin ]; l-[2-(2,4-dimetoxi-fenoxi]-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’oxo-3’,1 ’-benzoxazin]; l-(2-fenoxi-etil)-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’-r-benzoxazin]; l-[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-spiro-[piperidin- 4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]; l-[3-fenoxi-2-hidroxi-propil ]-spiro-[piperidin-4,4’-2’oxo-3’,1’-benzoxazin]; 7’-fluor-l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propií]-spiro-[ [ piperidin- 4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]; l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-spiro-[piperidin- 4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin ]; 1 - [2-fenil-2-oxo-etil ]-spiro- [piperidin-4,4’-2 ’-oxo-3 ’, 1 ’benzoxazin]; l-[4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-n-butil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’oxo-3 ’, 1 ’-benzoxazin]; 1 - [2-fenil-2-hidroxi-etil ]-spiro- [piperidin-4,4’-2 ’-oxo-3 ’, 1’-benzoxazin]; 7 l-[2-(4-hidroxi-3-metoxikarbonil-fenil)-2-hidroxi-etil]spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-J’,l’-benzoxazin J (oJtamu körön kívüli vegyület); l-[2-(3-metánszulfamidofenil)-etil]-spiro-[piperidin-4,4’- 2’-oxo-3’,l ’-benzoxazin]: l-[2-feniletil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]:, l-[2,6-diklórbenzil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’benzoxazin]. A találmány szerint előállított vegyületek standard tesztek során csökkentik a vérnyomást és ezért a hipertenzió csökkentésében alkalmazhatók. Ezeket a vegyületeket a macskák központi idegrendszerébe injektáljuk intravénásán vagy intraarteriálisan, akkor a klinidinhez, egy ismert a-2-antagonista szerhez hasonló hatást fejtenek ki. Ezenkívül a vegyietekről kimutattuk, hogy a spontán magasvérnyomású patkányok magas vérnyomását csökkentik orális adagolás esetén. Ennek megfelelően a találmány kiterjed a találmány szerint előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is; ezeknek a készítményeknek az adagolása az antihipertenzív szerek adagolásánál szokásos módon történhet. Ide tartozik az orális és az intravénás, előnyösen az orális adagolásmód. Az intravénás adagolást előnyösen csak kritikus helyzetekben alkalmazzuk, hogyha a beteg képtelen lenyelni vagy adagolni magának a gyógyszert. A felhasználás módja szerint a készítmények lehetnek szilárd, félszilárd vagy folyékony formájúak, így pl. tabletta, pirula, kapszula, por, folyadék, szuszpenzió formájában, előnyösen egyszeri adagolásra alkalmas egységdózist állítunk elő. A készítmények gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy segédanyagot és egy (I) általános képletü hatóanyagút vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, továbbá tartalmazhatnak még egyéb gyógyszereket, hordozókat és egyéb segédanyagokat is. A hatóanyag mennyisége természetesen a kezelendő egyéntől, a betegség súlyosságától, az adagolás módjától és a kezelőorvos megítélésétől függ. A hatásos dózis azonban általában 0,0001-50 mg/kg/nap, előnyösen 0,001 — 10 mg/kg/nap orális adagolás esetén. Ez egy átlagosan 70 kg-os ember esetén naponta 0,007—3500, vagy előnyösen 0,07—700 mg-ot jelent orális adagolás esetén. A szilárd készítményeknél a szokásos, nem toxikus szilárd hordozókhoz tartozik pl. a mannit, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, nátrium, szacharin, ttalkum, cellulóz, glükóz, szacharóz, magnéziumkarbonát stb. A hatóanyagot formulázhatjuk kúpok formájában is, ilyenkor hordozóként pl. polialkilénglikolt, pl. propilénglikolt használunk. A folyékony gyógyszerkészítményeket pl. oldás, diszpergálás útján állíthatjuk elő és segédanyagként hordozót, pl. vizet, fiziológiai sóoldatot, vizes dextrolt,glicerolt,etanolt használhatunk és így oldatot, szuszpenziót képezhetünk. Kívánt esetben a gyógyszerkészítmény tartalmazhat kis mennyiségben nem toxikus anyagokat, pl. nedvesítő vagy emulgeálószereket, pH-t, puffert stb., pl. nátriumacetátot, szorbitán monolaurátot, trietanolaminnátriumacetátot, szorbitánmonolaurátot, trietanolaminoleátot stb. A dózisformák előállítási módja ismert, vagy megtalálható a Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975. irodalmi helyen. Az ada-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
