186904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hatóanyagot folyamatosan leadó gyógyászati készítm előállítására
19 186904 20 15. példa A 14. példában közöltek szerint járunk el, azonban D,L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, 0,33, illetve 0,25 határviszkozitású poli 1 akti dókat használunk fel. Körülbelül 3 mg súlyé, 0,08 cm vastag, 10 súly % ICI 118630-at tartalmazd implantációs készítményeket állítunk elő. A hatóanyag felszabadulásának vizsgálata céljából a készitményeket szabályos ivarzási ciklusú nőstény patkányok szervezetébe ültettük be. Minden klsérletsorozatban 5-5 állatot vizsgáltunk. A 0,33 határviszkozitású polilaktid felhasználásával készített implantációs készítményekből a hatóanyag 5 napos indukciós periódus után kezdett felszabadulni, és ezután az állatok körülbelül 26 napig maradtak dioestrus-állapotban. A 0,25 határviszkozitású poli1 aktid felhasználásával készített implantációs készítmények esetén az indukciós periódus 3-4 napig, a dioestrus-periódus pedig körülbelül 25 napig tartott. A fentiekkel azonosan előállított, azonban 20 súly % ICI 118630-at tartalmazó implantációs készítmények biológiai vizsgálata során indukciós periódust nem észleltünk; a dioestrus-periódus hossza gyakorlatilag nem változott. Humán gyógyászati célokra a fenti eljárással hengeres rúd-alakú, kanul!el beültethető, 2 mg-1 g súlyú, 1-100 mg (5-50 súly %) ICI 118630-at tartalmazó implantációs készitményeket állítunk elő. 16. példa A 14. példában közöltek szerint járunk el, azonban D,L-tejsav- és glikol sav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, 1,36 határviszkozitású polilaktidból indulunk ki, és 3 súly %, illetve 1 súly % ICI 118630-at tartalmazó keveréket állítunk elő. A keveréket 120 mesh száltávolságú szitával felszerelt ultracentrifuga-malomban szobahőmérsékleten aprítjuk, és az aprított terméket injekciós célokra alkalmas propilén-glikolban szuszpendáljuk. Milliliterenként 100 mg szilárd anyagot tartalmazó szuszpenziókat készítünk. A készítményeket a következőképpen vizsgáltuk: Szabályos ivarzási ciklusú nőstény patkányoknak szubkután injekció formájában 0,1 ml 3 súly %-os szuszpenziót, illetve 0,3 ml 1 súly %-os szuszpenziót adtunk be. A patkányoktól naponta hüvelykenetet vettünk, és vizsgáltuk a hüvelykenet szarusodását. A hatóanyag beadását követő 20-24. napig időnként észleltünk elszarusodott részeket a hüvelykenetben; ezt az időszakot a hatóanyag beadását követő 38-42. napig határozott dioestrus-periódus követte. Az utóbbi időszak alatt tehát a hatóanyag folyamatosan szabadult fel a készítményekből. 17. példa 200 mg tetragasztrin-hidrokloridot (Trp-Met-Asp-Phe-NHí.HCI) 9 ml dioxán és 1 ml víz elegyében oldunk, és az oldathoz 1,8 g, a 11. példában meghatározott minőségű polil akti dot adunk. Az el egyből filmet öntünk, és az oldószereket nitrogén-áramban elpárologtatjuk. A kapott filmet 48 órán át 40 “C-on 0,02 Hgmm nyomáson szárítjuk, majd háromszor 80 °C-on 10 másodpercig préselve homogenizáljuk. A homogenizátumból öntéssel 80 mg súlyú, 0,02, 0,06, illetve 0,12 cm vastag filmeket készítünk. A tetragasztrin felszabadulásának vizsgálata céljából a filmeket desztillált vízbe hegyeztük. A vizet naponta cseréltük, és az áztatóvlz mintájának ultraibolya fény-abszorpcióját 277 nm hullámhossznál mértük. Az észlelt eredményeket az 5. táblázatban közöljük. A táblázat adataiból megállapítható, hogy a tetragasztrin mindhárom filmből folyamatosan szabadul fel. Az eredményeket az 1. ábrán grafikusan szemléltetjük. 5. táblázat Idő (nap) Felszabadult tetragasztrin, % (kumulativ adatok) 0,U2 cm vastag 0,06 cm vastag 0,12 cm vastag filmből filmből filmből 1. 9,6 5,6 4,0 4. 14,9 10,5 9,0 7. 20,3 13,9 11,7 9. 25,3 17,7 14,8 11. 33,1 22,6 19,4 14. 48,6 33,2 28,1 17. 61,9 45,9 40,5 21. 74,7 59,8 53,2 24. 81,8 68,1 60,2 28. 85,2 74,9 66,4 31. 86,9 77,7 70,9 36. 88,5 82,5 77,5 39. 89,2 85,1 82,6 18. példa (a) 120 mg, ö,L-tejsav-és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktid (a polimer 1 súly/ térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,115), illetve (b) 40 mg, D,L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, 1,08 határviszkozitású polilaktid 2 ml dioxánnal készített oldatához 40 mg tetragasztrin-hidroklorid 1:9 térfogatarányú vizes dioxánnal készített oldatát adjuk. A kapott elegyekböl a 14. példában közöltek szerint filmet készítünk, majd a filmekből öntéssel körülbelül 50 mg súlyú, 0,02 cm vastag implantációs készítményeket állítunk elő. A tetragasztrin felszabadulását az implantációs készítményekből a 17. példában közölt eljárással vizsgáljuk. Az észlelt eredményeket - amelyek a tetragasztrin folyamatos felszabadulását igazolják - a 6. táblázatban közöljük, és a 2. ábrán grafikusan szemléltetjük. 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
