186904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hatóanyagot folyamatosan leadó gyógyászati készítm előállítására
21 186904 22 6. táblázat Idő Felszabadult tetragasztrin, % (nap) (kumulatív adatok 1. 0,6 2. 1,0 3. 1,6 4. 2,7 7. 8,6 10. 17,2 14. 29,4 18. 43,1 23. 56,3 28. 64,9 32. 71,2 36. 79,0 39. 83,9 44. 90,5 19. példa 50 mg, D,L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó poli1aktidot (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának viszkozitása 0,11) 1 ml dioxánban oldunk, és az oldathoz 0,05 mg egér epidermisz-nbvekedési faktor (EGF) 0,05 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyböl poli-tetrafluoretilén vászonra filmet öntünk és az oldószert fénytől védve, nitrogén-atmoszférában elpárologtatjuk. A kapott filmet 48 órán át 60 °C-on, 0,8 Hgmm nyomáson szárítjuk, majd 120 °C-on 10 másodpercig préseljük. 0,02 cm vastag, 10 mg súlyú implantációs készítményeket kapunk. Az implantációs készítményeket sötét üvegbe helyezzük, és a készítményekre 0,02 súly % nátrium-azidot tartalmazó 1 ml Mcllvain-pufferoldatot [pH = 7,4; Documenta Geigy, Scientific Tables; szerk.: K. Diem és C. Leutner; kiadó: J. R. Geigy S.A., Basel, Svájc (1970), 7. kiadás, 280. oldal] töltünk. A pufferoldatot naponta frissre cseréljük, és az eltávolított pufferoldat EGF-tartalmát radio-immunológiai módszerrel mérjük. A mérések eredményei szerint a hatóanyag felszabadulása azonnal megkezdődik, és legalább 2 hétig tart. Naponta 100-200 pg hatóanyag szabadul fel a készítményből. 20. példa 400 mg, D,L-tejsav- és glikolid-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktidot (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,11) 2 ml dioxánban oldunk, és az oldathoz 100 mg szarvasmarha-prolaktin 0,5 ml desztillált vízzel készített oldatát, illetve szuszpenzióját adjuk erélyes keverés közben. A keveréket poli-tetrafluoretilén-vászonra öntjük, és először nitrogén-áramban, majd 24 órán át 40 °C-on, 0,01 Hgirm nyomáson szárítjuk. Az 1gy kapott heterogén keveréket homogenizálás céljából négyszer egymás után 60 °C-on préseljük, majd a keverékből 0,2 cm vastag lemezt öntünk. A kapott lemezből 60 mg súlyú implantációs készítményeket vágunk le. A hatóanyag felszabadulását a következőképpen vizsgáltuk: Az implantációs készítményeket kifejlett nőstény patkányok bőre alá ültettük be, majd az állatok farokvénájából időről-időre vérmintát vettünk, és radio-immunológiai úton meghatároztuk a vérminták prolaktin-tartalmát. Az eredményeket a pro!aktint nem tartalmazó placébókészltménnyel kezelt állatokon észlelt adatokkal hasonlítottuk össze. Az észlelt eredményeket a 7. táblázatban közöljük, és a 3. ábrán grafikusan szemléltetjük. 7. táblázat A vérplazma prolaktin-szintje, „g/ml Idő Placébóval kezelt ál 1 átok Hatóanyaggal kezelt állatok 1. 0,38 24,7 2. 0,45 105,9 6. 0,54 7,7 9. 0,72 17,8 13. 0,52 65,4 16. 0,56 89,7 20. 0,75 288 23. 0,81 142 26. 0,84 562 42. 1,25 1250 21. példa Az 1-13. példákban közöltek szerint járunk el, azonban a polilaktidot kloroform helyett dioxánban oldjuk. Az 1-13. példákban megadottakhoz hasonló polilaktidokat kapunk. 22-29. példa Az 1-13. példákban közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a polilaktidot jégecetben oldjuk, és a jégecetes oldatot a polimer kicsapása céljából metanolba csepegtetjük. A kivált polilaktidot leszűrjük, majd csökkentett nyomáson 24 órán át 40 °C-on, ezután 24 órán át 80 °C-on szárítjuk. A kapott termékek összetételét és minőségi jellemzőit a 8. táblázatban közöljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
