186904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hatóanyagot folyamatosan leadó gyógyászati készítm előállítására
7 186904 8 Miként mér közöltük, az ismert módon - elsősorban az 1 325 209 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással - előállított, nyújtott hatású polipeptid-kompoziciôkbôl a polipeptid lépcsőzetesen szabadul fel. Ez azzal magyarázható, hogy a kezdeti (mátrixon keresztül történő) diffúziós szakasz időben jelentősen elkülönül a későbbi (a mátrix bomlásakor bekövetkező) diffúziós szakasztól. Az Ismert módon előállított készítményekből tehát kezdetben viszonylag kis mennyiségű polipeptid szabadul fel, ezt követi egy "holt szakasz", amikor polipeptid-felszabadulás gyakorlatilag nincs, majd a harmadik szakaszban a polipeptid maradéka gyakorlatilag teljes egészében felszabadul. Azt tapasztaltuk, hogy a kompozició paramétereinek megfelelő megválasztásával elérhetjük, hogy a mátrixon keresztül lezajló, kezdeti diffúziós szakasz időben átfedjen a mátrix bomlásakor bekövetkező, második diffúziós szakasszal. A találmány szerint tehát olyan polilaktidot és savakkal szemben stabilis polipeptidet tartalmazó, újtipusú készítményeket is előállítunk, amelyekből vizes, fiziológiai környezetben a polipeptid két egymást követő lépésben (azaz mátrixon keresztül történő diffúzió és poli1 aktid bomlásakor lezajló diffúzió révén) szabadul fel. Az újtípusú készítményekben a hatóanyagfelszabadulás két szakasza időben átfed egymással. A hatóanyagfelszabadulás két szakaszának időbeli átfedését úgy érhetjük el, hogy megnyújtjuk a kezdeti diffúziós szakaszt és/vagy gyorsítjuk a poli1 akti d mátrix lebomlását. Az első szakaszt (a mátrixon keresztül történő diffúziót) nehéz megnyújtani; megjegyezzük azonban, hogy ez a szakasz a polipeptid koncentrációjától és bizonyos mértékben a polipeptid jellegétől - elsősorban hidrofilitásától - függően változik időben. A mátrix lebomlásával összefüggő hatóanyag-felszabadulás beindulását úgy gyoslthatjuk meg, hogy megfelelően módosítjuk a poli1 akti d összetételét (a glükolidokban dúsabb polimer molekulák a laktid-dús molekuláknál gyorsabban bomlanak), M^-értékét (a kis molekulasúlyú polimer molekulák gyorsabban bomlanak le addig a szintig, amikor a mátrixban már vízzel töltött csatornák jelennek meg) és a polipeptid koncentrációját (a polipeptid koncentrációjának növelésével fokozódik a v1 zabszorpció sebessége, következésképpen gyorsabban alakulnak ki a polipeptid felszabadulását lehetővé tevő, egybefüggő, vízzel töltött csatornák a mátrixban). A mátrix lebomlása során azonban szabályoznunk kell a polipeptid felszabadulásának sebességét annak érdekében, hogy a hatóanyag a humán- vagy állatgyógyászati célnak megfelelő ideig rendelkezésre álljon a kezelt szervezetben. A mátrix lebomlásának kezdetét tehát gyorsítanunk kell, tartamát viszont rendszerint el kell nyújtanunk. A mátrix lebomlásával összefüggő hatóanyag-felszabadulási szakasz tartamát például úgy nyújthatjuk el, hogy laktidban dús polilaktid-molekulákat használunk fel, ezek ugyanis a glükolidokban dús molekuláknál lassabban bomlanak le. Eljárhatunk úgy is, hogy nagymolekulasúlyú poli1aktidokat használunk fel, az ilyen anyagokból készített mátrixok ugyanis hosszabb idő alatt bomlanak le addig a szintig, amíg a mátrixban vízzel töltött csatornák képződnek. A fentiekből megállapítható, hogy a mátrix-bomlás gyors beindulásának a glükolidokban dús polimer molekulák és/vagy a kismolekulasúlyú polimerek kedveznek, míg a mátrix bomlásával összefüggő hatóanyag-felszabadulási szakasz elnyújtásához laktidokban dús molekulákat és/vagy nagymolekulasúlyú polimereket célszerű felhasználnunk. Következésképpen a találmány szerint a gyógyászati készítmények előállításához célszerűen olyan poli1aktidokat használunk fel, amelyek a glükolidokban dús polimer molekulák számát tekintve nagymértékben heterogének, vagy polidiszperzitásuk nagy érték. Ugyanilyen eredményeket érhetünk el, ha a mátrixot két vagy több poli1 aktid keverékéből alakítjuk ki, ahol az egyedi poli1 akti dók a 1 akti d/glükoli d arány és/vagy a M^-érték szempontjából eltérnek egymástól. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy ha kis 1^-értékű pol i1aktidokhoz viszonylag kis mennyiségű nagy Mu-értékü polilaktidokat keverünk, különösen kedvező fizikai tulajdonságokkal rendelkező, könnyen gyártható és feldolgozható kompozíciókhoz jutunk. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az ismert polilaktid-mátrixu, valamint az új polilaktid-mátrixu kompoziciók esetén a polipeptid-felszabadulás és a vízabszorpció gyakorlatilag pontosan párhuzamos görbe szerint zajlik le időben. Ez más szavakkal azt jelenti, hogy ha a kompozícióból a polipeptid szakaszosan szabadul fel, a kompozició lényegében ugyanilyen szakaszosan abszorbeál vizet, míg ha a polipeptid felszabadulása folyamatos, a kompozició a vizet is folyamatosan abszorbeálja. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a polipeptid felszabadulásának je’legét módosító, fent ismertetett tényezők gyakorlatilag ugyanúgy módosítják a kompozició vlzabszorpciójának jellegét is. A találmány szerint tehát a fenti meghatározásnak megfe’elöen polilaktidot és savakkal szemben stabilis polipeptidet tartalmazó olyan gyógyászati készítményeket is előállítunk, amelyek vizes, fiziológiai környezetbe helyezve a poli1 aktid lebomlásáig és a polipeptid felszabadu ásáig folyamatosan abszorbeálnak vizet. A következőkben azokat a kísérleteket és eredményeiket ismertetjük, amelyek során azt vizsgáltuk, hogy a korábban felsorolt paraméterek hogyan befolyásolják a polipeptid felszabadulásának jellegét és/vagy a kompozició vlzabszorpcióját. A. A polilaktid-komponens molekulasúlyának hatása A.l. Kis molekulasúlyú polipeptidekkel végzett kísérletek: A.1.1. D,L-Laktid- és glükolid-egysègekçt ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktidba 20 súly % i Trp-Met-Asp-Phe-NHí.HC1-t (molekulasúly = 633; a polipeptid a tetragasztrin-hidroklorid néven ismert gasztrikus peptid-fragmens) dolgoztunk be, és a keverékből 0,2 mm vastagságú fi’meket készítettünk. Az egyes filmdarabokat 37 °C-os vízbe merítettük, és a vizet naponta cseréltük. A naponként felszabadult tetragasztrin mennyiségét a 277 nm-nél mért ultraibolya abszorpció alapján határoztuk meg. Az ismert típusú polilaktidot (M^,- 240000, határviszkozitás: 1,36) tartalmazó filmekből kezdetben tetragaszt-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
