186904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hatóanyagot folyamatosan leadó gyógyászati készítm előállítására
5 186904 6 A találmány szerinti eljárásban - a szerkezettől és a molekulasúlytól függetlenül - bármilyen polipeptidet felhasználhatunk (egyetlen követelmény az, hogy a polipeptid savakkal szemben stabilis legyen), előnyösen azonban viszonylag hidrofil jellegi) polipeptideket dolgozunk fel. A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagokként például a következő polipeptideket tartalmazhatják: oxitocin, vazopresszin, adrenokortikotrop hormon (ACTH), epidermisz-növekedési faktor (EGF), prolaktin, luliberin vagy luteinizáló hormont felszabadító hormon (LH-RH), inzulin, szomatosztatin, glükagon,interferon, gasztrin, tetragasztrin, pentagasztrin, urogasztron, szekretin, kalcitonin, enkefalinok, endorfinok, angiotenzinek, renin, bradykinin, bacitracinok, polimixinek, kolisztinek, tyrocidin, gramicidinek, valamint a felsorolt anyagok szintetikusan előállított analógjai, módosított formái és gyógyászati hatással rendelkező fragmensei. Azt tapasztaltuk azonban, hogy a savas körülmények között instabil polipeptidek a találmány szerinti eljárással nem dolgozhatók fel, ezek az anyagok ugyanis a poli1 aktid hidrolizises bomlása révén (amikor a polimerben karbonsav-végcsoportok képződnek) kialakuló savas környezetben elbomlanak. A leírásban és az igénypontsorozatban a "vizes, fiziológiai közeg, illetve környezet" megjelölésen a melegvérűek testét, elsősorban izomzatát vagy keringési szervrendszerét értjük; a laboratóriumi vizsgálatok során ilyen környezetet 35-40 °C-os vizes folyadékok felhasználásával hozuk létre, és a folyadékok pH-ját szükség esetén pufferanyagokkal állítjuk be a fiziológiás értékre. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket például intramuszkuláris vagy szubkután injekció formájában, vagy sebészeti beavatkozással, bőr alatti implantációs készítményként juttathatjuk a kezelendő egyed szervezetébe. A találmány szerint előállítható gyógyászati készítményekben a polipeptid folyamatos felszabadulását különféle paraméterek, illetve kombinációik megfelelő megválasztása révén érhetjük el. fgy például változtathatjuk a polilaktid összetételét, kopolimerek esetén elsősorban a tejsav/glikolsav arányt; szabályozhatjuk a poli1 aktid molekulasúlyát, pontosabban a molekulasúly súly szerinti átlagát és a polidiszperzitást [az utóbbi érték a molekulasúly súly szerinti átlagának (MJ és szám szerinti átlagának (Mn) hányadosával jellemezhető]; változtathatjuk a polipeptid/poli1aktid arányt; továbbá változtathatjuka szilárd implantációs készítmény mértani formáját, illetve az injekciós kompoziciókban a szilárd anyag szemcseméretét. A hatóanyag felszabadulási jellemzőit bizonyos mértékig maga a felhasznált polipeptid is befolyásolja. Azt tapasztaltuk, hogy kisebb (6000 alatti) molekulasúlyú polipeptidek felhasználásakor lényegesen nagyobb szabadsággal választhatjuk meg a készítmény egyéb paramétereit, mint ha nagyobb (6000 fölötti) molekulasúlyú polipeptidekböl indulunk ki. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a poli1 akti dot és polipeptidet tartalmazó kompozíciókból a polipeptid két különböző és egymástól független folyamat révén szabadul fel. A polipeptid először a poli1aktid-polipeptid mátrix felületéről oldódik le, és diffuzió-kontrollált folyamatban szabadul fel (ehhez járul kis molekulasúflyú polipeptidek esetén egy alárendelt, a polipeptid megoszlásától függő diffúziós folyamat); majd ezután, a poli1 akt i d bomlásának előrehaladtával vizes polipeptid-oldat diffundál ki a kompozícióból a képződő, vizzel telt csatornákon keresztül. A polipeptidek és pol i 1 aktid-polimerek összedolgozhatósága általában korlátozott; kivételt képeznek a kis (körülbelül 6000-ig terjedő) molekulasúlyú polipeptidek, amelyek a poli1aktiddal kölcsönhatásba léphetnek (1gy például a bázikus kis molekulasúlyú polipeptidek a poli1 aktid karbonsav-végcsoportjaival léphetnek kölcsönhatásba). E korlátozott összedőlgozhatóság következtében a vizes környezetbe helyezett polipeptid/poli1aktid készítményekből a polimer mátrixon keresztül történő diffúzió révén csak igen kis mennyiségű polipeptid szabadul fel. Ez a tétel általánosan érvényes az összes pol i peptid/pol i1aktid kombinációra. A mátrixon keresztül lezajló diffúzió a nagyoolekulasúlyú polipeptideket nagymolekulasúlyú polilaktidókban tartalmazó készítményekben a minimális. Ha a vizes környezetbe helyezett kompozícióból mátrixon keresztül lezajló diffúzió révén (elsősorban a felületről) kezdetben el is távozik egy bizonyos mennyiségű polipeptid, ez a folyamat hamar befejeződik, mert a polipeptid diffúziósebessége a poli1 aktidba nem elég nagy ahhoz, hogy folyamatosan biztosítsa a szükséges polipeptid-utánpótlást a készítmény felületén. Ha a polipeptid/poli1aktid kompoziciót vizes környezetbe helyezzük, viz diffundál a mátrixba, és a mátrixba jutott víz megoszlik a polipeptid és a poli1 aktid között, így a mátrixban vizes polipeptid-oldatból álló szigetecskék alakulnak ki. Az igy képződött vizes polipeptid-oldat összedolgozhatatlan a polil aktidokkal és oldhatatlan a poli1aktidokban - elsősorban a nagymolekulasúlyú anyagokban -, ennek következtében a vlzfelvétel révén tovább csökken a mátrixon keresztül lezajló diffúzió lehetősége. Ha a vizfelvételkor képződő vizes polipeptid-szigetecskék különállóak és egymással egyáltalán nem érintkeznek, a kompozicióból nem szabadul fel polipeptid. A kompozició polipeptid-koncentrációjának növekvésével azonban fokozódik annak a valószínűsége, hogy a vizes polipeptid-oldatból álló szigetecskék érintkeznek egymással (ugyanezt a hatást eredményezi az abszorbeált vízmennyiség növekedése), és amikor a vizes polipeptid-oldat szigetecskéi a kompozició felületéig nyúló, összefüggő láncolatot alkotnak, megindul a polipeptid felszabadulása a kompozícióból. A polipeptid ebben az esetben is diffúzió révén szabadul fel, a diffúzió azonban nem a poli1 aktid mátrixon keresztül zajlik le, hanem a vízzel töltött csatornákon keresztül. A vizes polipeptid-oldatot tartalmazó elszigetelt területekről azonban a polipeptid fel szabadulása még ekkor sem indul be; ezekről a területekről csak akkor szabadul fel a polipeptid, ha a diffúzió számára szekunder hidrofil utak képződnek a mátrixban. Ilyen szekunder hidrofil utak akkor alakulnak ki, amikor a poli1 akti d mátrix már megfelelő mértékben lebomlott, azaz jelentősen megnőtt a vlzabszorpció sebessége. Ekkor a poli1 aktidmátrixban vizzel telt pórusok vagy csatornák képződnek, amelyeken keresztül - vizes oldat formájában - jelentős mennyiségű polipeptid szabadul fel a korábban elzárt terül etekről. 5 10 15 4 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
