186904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hatóanyagot folyamatosan leadó gyógyászati készítm előállítására
23 186904 24 8. táblázat A példa száma D,L-Laktid {L), g Glikolid (6)» 9 L/G mól arány D,L-Tejsav Határviszkozitás Molekulasúly (közelítő) On(II)-oktanoát 22. 33,3 26,7 50/50 360 ül 0,234 13500 93 vl 23. 11,1 8,9 50/50 120 1.1 0,243 14450 31 ul 24. 11,1 8,9 50/50 120 Hl 0,265 16800 31 vl 25. 111,0 89,0 50/50 1,2 ml 0,257 15850 0,31 ml 26. 111,0 89,0 50/50 1,2 ml 0,239 14200 0,31 ml 27. 88,8 71,2 50/50 0,96 ml 0,262 16600 0,25 ml 28. 22,2 17,8 50/50 1,38 ml 0,09* 62 Ml 29. 20,0--100/ 0 0,12 ml 0,260 16200 31 Ml * 1 súly/térfogat %-os kloroformos\oldat viszkozitása 30. példa Glikolsav- és D,L-tejsav-egysègeket ekvimoláris arányban tartalmazó, 0,25 határviszkozitású polilaktidot jégecetben oldunk, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. 540,7 mg 1gy kapott port és 142,1 mg ICI 118630-acetátot (124 mg szabadbázissal egyenértékű mennyiség) 6,8 ml ecetsav-anhidrid-mentes jégecetben oldunk, és az oldatot 24 órán át fagyasztva szárítjuk. (Az ecetsav-anhidrid eltávolítása céljából a jégecetet előzetesen 1 % vízzel 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk.) A fagyasztva szárított terméket atmoszferikusnál nagyobb nyomáson, 70 °C-on 1 mm átmérőjű rúddá extrudáljuk, és a rúdból a kívánt súlyú implantációs készítményeket vágjuk le. Az implantációs készítményeket a hatóanyagtartalom és a tisztaság vizsgálata céljából megfelelő oldószerben, például acetonitrilben oldjuk. A vizsgálat szerint a készítmények 16,1 súly % ICI 118630-at (szabad bázis) tartalmaznak. A hatóanyag felszabadulásának vizsgálata során 10 mg súlyú implantációs készítményeket 37 °C-on Mcllvain-pufferoldatban (pH = 7,4) tartottunk, és időről-időre mértük a pufferoldat hatóanyag-tartalmát. Az implantációs készítményből a hatóanyag folyamatosan, legalább 5 hét alatt szabadult fel. Egy további vizsgálatban körülbelül 390 vg, 860 vg, 1500 ug, 3000 ug és 6000 pg súlyú implantációs készítményeket szabályos ivarzási ciklusú, kifejlett nőstény patkányok bőre alá ültettünk be. A készítmény beültetése utáni 28. napon az állatokon nem észlelhető ivarzásra utaló jel, ami azt igazolja, hogy ezalatt az idő alatt a hatóanyag folyamatosan szabadult fel a készítményekből. 31. példa 170,8 mg ICI 118630-acetátot 5 ml, acetsav-anhidrid-mentes jégecetben oldunk (a jégecetet az ecetsavanhidrid eltávolítása céljából előzetesen 1 % vízzel 2 órán át forraljuk). A kapott oldat nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint milliliterenként 25,21 mg ICI 118630- at (szabad bázis) tartalmaz. 4,5 ml 1 gy kapott ecetsavas oldatban 442,5 mg, a 25. példa szerint előállított polilaktidot oldunk fel, és a kapott oldatot 25 órán át fagyasztva szárítjuk. A fagyasztva szárított terméket atmoszferikusnál nagyobb nyomáson, 74 °C-on 1 mm átmérőjű rúddá extrudáljuk, és a rúdból a kivánt súlyú implantációs 20 készítményeket vágjuk le. Minőségellenőrzés céljából az implantációs készítményeket megfelelő oldószerben, például acetonitri1 ben oldjuk, és az oldatot nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzésnek vetjük alá. Az implantációs készítmények az elemzés szerint 20 súly %-tiszta ICI 25 118630-at (szabad bázis) tartalmaznak. 32. példa 240 mg, D,L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris 30 arányban tartalmazó polilaktidot (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,126) 5 ml ecetsavban oldunk, és az oldathoz erélyes keverés közben 60 mg tetragasztrin-hidroklorid 5 ml jégecettel készitett oldatát adjuk. A kapott oldatot 35 24 órán át fagyasztva szárítjuk, majd a szilárd anyagot 20 másodpercig 50 °C-on préseljük. 35-40 mg súlyú, 0,2 cm vastag implantációs készítményeket állítunk elő. A fenti eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a következő polimereket használjuk fel: 40 (a) 67 mól % D,L-tejsav- és 33 mól % glikolsav-egységeket tartalmazó poli1 aktid (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,121); (b) 75 mól % D,L-tejsav- és 25 mól % glikolsav-egysé-45 geket tartalmazó poli1 aktid (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,108); (c) Teljes mértékben D,L-tejsav-egységekböl álló polilaktid (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatá-50 nak redukált fajlagos, viszkozitása 0,100). A tetragasztrin felszabadulását az egyes implantációs készítményekből a 17. példában közöltek szerint mértük. Az eredményeket a 9. táblázatban közöljük, és a 4. ábrán grafikusan szemléltetjük. 55 60 13
