186861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív karbonsavak előállítására
1 ’86861 2 az előbb említett Pracejusféle eljárásnál, viszont az optikai kitermelés néhány esetben még emelkedhet, ha optikailag aktiv tercier amint, például optikailag aktív 1,2-dimetil-piperidint vagy N,N-dimetil-l(fenil-etil)-amint használunk. Hogy a két enantiomer melyike befolyásolja a reakciót a kivánt értelemben (a másik a reakció során gátolhatja), azt egyszerű előkísérlettel eldönthetjük. Mivel a találmány szerinti reakció feltehetőleg egy (Va és Vb általános képletű) köztiterméken át megy végbe, amely az optikailag aktív alkohol protonjának előnyös belépési irányt nyújt a molekulába, ajánlatos a tercier amint kielégítő mennyiségben adagolni, mert ez a hatás nem szuperponálódik az alkohol egy kevésbé specifikus addíciójával, ahogy az amin távollétében megfigyelhető. Általában ezért 0,5-1 mól tercier amint használunk egy mól (II) általános képletű vegyületre számítva, azonban gyakran kisebb mennyiségek (körülbelül 0,1 mólig) is elegendők. Némely esetben az amin egészen körülbelül 10 mólig terjedő sztöchiometrikus feleslege is előnyös lehet Amennyiben a találmány szerinti eljárásnál nem a (II) általános képletű izolált keténekből indulunk ki, hanem ezeket in situ, például a (Ilb) általános képletű karbonsav-kloridokból állítjuk elő, úgy előnyösen a két reakciólépéshez szükséges amin összmennyiségét, tehát 1,1-10, előnyösen 1,5-2 mólt egy mól (ílb) általános képletű vegyületre számítva, hozzáadjuk az elegyhez. Mivel a keténképződéshez rendszerint valamilyen erősen bázikus aminra van szükségünk, ellenben a találmány szerinti lépéshez olyan előnyös, amelyben a nitrogénatom, mint a (viszonylag gyengén bázisos) piridinben vagy a „DABCO”-nál, lehetőleg szterikusan kevéssé gátolt, gyakran ajánlatos az is, hogy két különböző amint használjunk. Az alkohol fajtája, amennyiben ez csak optikailag aktív, a találmány szerinti eljárás sikerére az eddigi megfigyelések szerint lényegében semmilyen befolyással sincs. Jóllehet maga a kiralitási centrum elvileg a molekula tetszés szerinti helyén lehet, a legjobb eredményeket olyan alkoholokkal érjük el, amelyekben maga a hidroxilcsoport egy kiralitási centrumon van. Továbbá az sem lényeges, hogy az alkohol egy vagy több kiralitási centrumot tartalmaz-e. Alkalmas aszimmetriás alkoholok például az izo- és heterociklusos 1 -aril-( 1—4 szénatomos alkan)-I-olok izomerei, amelyekben az arilcsoport többek között 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal, 1-4 szénatomos alkoxicsoportokkal halogénatommal, nitrocsoportokkal, cianocsoportokkal, diaikil-aminocsoportokkal és alkilén-aminocsoportokkal, így N-pirrolidino- vagy N-piperidino-csoporttal lehet szubsztituálva. Előnyös aril-csoport a naftilcsoport, a piridil-csoport és mindenekelőtt a rendcsoport. A legegyszerűbb és ezért gyakran különösen előnyös alkohol az 1-fenil-etán-l-ol. Továbbá számításba jönnek optikailag aktív terpénalkohoiok, így a mentol, valamint optikailag aktív aminc-alkoholok, így N-metil-efedrin [2-(dimetilammo)-l-fenií-propán-l-ol] és 2-amino-bután-l-ol is. Az amino-alkoholok alkalmazásakor a tercier aminnak az együttes alkalmazása természetesen szükségtelen. Az optikailag aktív alkoholt legalább sztöchiometrikus, előnyösen fölös (egészen körülbelül 10 mólig terjedő) mennyiségben reagáltatjuk a (II) általános képletű keténnel. A reakciót rendszerint úgy végezzük, mint egy ' keténre való szokásos alkohoiaddíciót. A reakcióhőmérséklet -80 °C-tól 10 0 °C-ig terjed, de a sztereospecifikus szelektivitás rendszerint emelkedő hőmérséklettel csökken. Mivel rendszerint már szobahőmérsékleten 60% feletti kielégítő optikai kitermeléseket érünk el, legtöbbször nem érdemes az optikai kitermelés viszonylag csekély további növeléséért alacsonyabb hőmérsékleten dolgozni. Oldószerekként aprotikus folyadékok alkalmasak, így benzol, toluol, 4-8 szénatomos alkánok, ciklohexán, éterek, például dimetil- és dietil-éter és gyűrűs éterek, például dioxán és tetrahidrofurán, valamint halogénezett alkánok, például diklórmetán. Előnyösen 1-20%-os oldatban dolgozunk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, amennyiben az oldószert, a fölöslegben lévő tercier amint és a feleslegben lévő alkoholt ledesztilláljuk a képződött észterről. Ezeknek a komponenseknek a frakcionálása nem feltétlenül szükséges, amennyiben egy további reakcióelegyhez újra fel akarjuk őket használni. Ha (Ilb) általános képletű karbonsav-kloridból indultunk ki, akkor az itt legtöbbször kristályos formában kiváló ammónium-klorid-származékot a további feldolgozás előtt elválasztjuk. Az észtert utána szokásos módon, például híg sósavoldattal vagy híg nátrium-hidroxid oldattal 30-100 °C-on egyrészt az (I) általános képletű savra, illetve a sav nátriumsójára és másrészt a megfelelő alkoholra hasítjuk, miután az alkohol ismét visszavihető a reakcióba. A savat szokásos módon elkülönítjük, és kívánt esetben tisztítjuk. Mivel említésre méltó mennyiségben sem a tercier amint, sem az optikailag aktív alkoholt nem használjuk el, a találmány szerinti eljárás végeredményben abból áll, hogy egy (II) általános képletű (prokirális) ketént illetve ennek elővegyületét, egy (Ilb) általános képletű racém karbonsav-kloridot magas optikai kitermeléssel egy optikailag aktív (I) általános képletű karbonsavvá alakítunk át. Emellett előnyös az, hogy maga az eljárás nyilvánvalóan különösen jól megfelel folyamatos célra. Minden esetben legkevesebb 30%-os, legtöbbnyire viszont 70-80%-os optikai kitermeléseket érünk el. Hogy a két izomer közül melyik, az R- vagy az S-izomer keletkezik feleslegben, az rendszerint előre nem mondható meg, azonban az R/S-arány megfordul, ha az antipód alkoholt reagáltatjuk. \z (I) általános képletű vegyületek vagy maguk is fontos hatóanyagok, vagy közti termékek fiziológiásán aktív anyagok előállításához. Mint könnyen hozzáférhető optikailag aktív-savak, felhasználhatók racém alkoholok vagy aminok diasztereomer vegyületpárokon keresztül történő elválasztására is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
